Bổ sung các chất tương tự Ketoacid (Ketosteril) trong bệnh thận mãn tính và triển vọng trong tương lai

03/12/2024 00:48

1. Giới thiệu

Bệnh thận giai đoạn cuối (ESKD) là tình trạng liên quan đến tỷ lệ tử vong cao và chất lượng cuộc sống kém kết hợp với chi phí cực kỳ cao. Do đó, việc sử dụng các biện pháp can thiệp để trì hoãn nhu cầu bắt đầu điều trị thay thế thận là một thách thức lớn.

Trong thực nghiệm, Brenner và cộng sự [ 1 ] đã chỉ ra rằng lượng protein nạp vào cao gây ra chứng phì đại thận rõ rệt, là tình trạng tăng áp lực cầu thận và tăng lọc, ảnh hưởng tiêu cực đến chức năng thận. Bệnh thận mãn tính (CKD) được đặc trưng bởi sự tích tụ của một số chất tan hữu cơ được gọi là độc tố urê.

Nhiều loại độc tố urê này được tạo ra do sự phân hủy các axit amin trong chế độ ăn uống bởi hệ vi sinh vật đường ruột và dường như làm tăng tốc độ tiến triển của Bệnh thận mãn tính (CKD). Dựa trên những quan sát này, việc giảm lượng protein nạp vào có thể bảo tồn chức năng thận và giảm độc tính urê. Hạn chế chính của chế độ ăn này là nguy cơ suy dinh dưỡng và suy mòn.

Các chế độ protein ăn kiêng khác nhau đã được thử nghiệm: chế độ ăn ít protein (LPD, 0,6 g protein/kg/ngày) hoặc chế độ ăn rất ít protein (VLPD: 0,3–0,4 g protein/kg/ngày) bổ sung các axit amin thiết yếu (EAA) hoặc các chất tương tự ketoacid (có trong thuốc Ketosteril) không có nitơ (KA).

Ketoacid là tiền chất của các axit amin tương ứng vì chúng có thể trải qua quá trình chuyển amin, ví dụ, phản ứng hóa học chuyển một nhóm amino thành một Ketoacid để tạo thành một axit amin mới ( Hình 1 ). Con đường này chịu trách nhiệm khử amin của hầu hết các axit amin.

Thông qua quá trình chuyển đổi này, Ketoacid có thể được sử dụng thay cho EAA tương ứng của chúng mà không cung cấp các sản phẩm nitơ trong khi tái sử dụng nitơ có sẵn đã dư thừa trong quá trình Bệnh thận mãn tính (CKD). Nếu chế độ ăn không cung cấp đủ EAA hoặc calo, thì cân bằng nitơ có thể trở nên âm tính và có thể gây ra chứng suy mòn. Do đó, việc sử dụng Ketoacid đã được đề xuất để cải thiện tình trạng protein đồng thời hạn chế gánh nặng nitơ cho cơ thể.

VLDP + Ketoacid có khả năng cũng hiệu quả vì hàm lượng canxi trong chế phẩm Ketoacid có thể cho phép điều chỉnh tốt hơn tình trạng suy giảm chuyển hóa khoáng chất.

Các thành phần khác nhau của Ketoacid và EAA đã được thử nghiệm, với hầu hết trong số chúng chứa bốn Ketoacid (của EAA isoleucine, leucine, phenylalanine và valine), một hydroxyacid (của EAA methionine) và bốn axit amin được coi là thiết yếu trong Bệnh thận mãn tính (CKD) (tryptophan, threonine, histidine và tyrosine) ( Bảng 1 ).

Hình 1 — Axit amin và chuyển amin của các chất tương tự ketoacid ( trong Ketosteril) của axit amin để tổng hợp protein.

Bảng 1.

Thành phần tương tự ketoacid.

Tên thành phần	mg/viên
Ca-Keto- dl- isoleucine	67
Ca-Ketoeucine	101
Ca-Ketophenylalanin	68
Ca-Ketovaline	86
Ca-hydroxy- dl -methionine	59
l -Lysin monoaxetat	105
l -Threonin	53
l -Tryptophan	23
l- Histidine	38
l -Tyrosin	30

Ca: canxi.

Kể từ khi công bố quan điểm của Shah et al. [ 2 ] về vai trò của việc bổ sung Ketoacid trong việc quản lý Bệnh thận mãn tính (CKD), nhiều nỗ lực đã được thực hiện để tiến hành các thử nghiệm có đối chứng ngẫu nhiên (RCT).

Bài đánh giá này phác thảo các cơ chế hoạt động tiềm năng và hiệu quả của Ketoacid (Ketosteril) đối với chức năng thận và các thông số chuyển hóa, đặc biệt nhấn mạnh đến các tác dụng đồng hóa tiềm tàng và giảm sản xuất độc tố urê. Bài đánh giá của chúng tôi chủ yếu tập trung vào dữ liệu thử nghiệm gần đây và RCT. Cuối cùng, chúng tôi đề xuất các lĩnh vực điều tra mới cho KA trong nghiên cứu trong tương lai.

2. Phương pháp

Chúng tôi đã thực hiện tìm kiếm tài liệu về các thử nghiệm trong các cơ sở dữ liệu SCOPUS, WEB of SCIENCES, CENTRAL và PUBMED từ khi thành lập cho đến ngày 1 tháng 1 năm 2019, ban đầu không có giới hạn về ngôn ngữ. Chiến lược tìm kiếm sử dụng các thuật ngữ thận hoặc ESRD hoặc bệnh thận giai đoạn cuối hoặc thận hoặc CKD hoặc bệnh thận mãn tính và ketoacids hoặc chất tương tự keto hoặc chế độ ăn rất ít protein.

Tiêu đề và tóm tắt của các ấn phẩm trả về từ tìm kiếm đã được sàng lọc về mức độ liên quan bởi ba tác giả (LK, MCdO và DF). Các nghiên cứu lâm sàng được đưa vào nếu (i) có toàn văn bằng tiếng Anh, (ii) tập trung vào một thử nghiệm có đối chứng ngẫu nhiên và (iii) điều tra tác dụng của Ketoacid (Ketosteril) ở bệnh nhân Bệnh thận mãn tính (CKD) không lọc máu ở mọi lứa tuổi.

Các tóm tắt, báo cáo trường hợp, bài đánh giá tường thuật, bài xã luận, thư và hướng dẫn thực hành đã bị loại trừ. Chúng tôi đã xác định được 13.132 tài liệu tham khảo có khả năng liên quan từ tìm kiếm (12.453 hồ sơ không trùng lặp, Hình bổ sung S1 ).

Sau khi sàng lọc tiêu đề và tóm tắt, 140 bài báo toàn văn đã được xem xét để đưa vào. Hai mươi ba nghiên cứu toàn văn đã được chọn để phân tích các tác động tiềm tàng của Ketoacid (Ketosteril) . Đối với các nghiên cứu thực nghiệm, chúng tôi đã thực hiện tìm kiếm tài liệu trên cơ sở dữ liệu PubMed từ khi bắt đầu đến ngày 1 tháng 1 năm 2019. Chúng tôi chỉ giữ lại các nghiên cứu thực nghiệm, sử dụng nhóm đối chứng.

3. Lợi ích tiềm năng của các chất tương tự Ketoacid( trong thuốc Ketosteril) trong điều trị Bệnh thận mãn tính (CKD)

Chúng ta có bằng chứng về tác dụng của Ketoacid cụ thể trong Bệnh thận mãn tính (CKD) đối với việc giảm bệnh đi kèm liên quan đến bệnh thận không? Các nghiên cứu mới nổi cho thấy VLDP + Ketoacid (Ketosteril) hạn chế có thể cải thiện chức năng thận và tình trạng dinh dưỡng, đồng thời ngăn ngừa cường cận giáp, kháng insulin và tích tụ chất hòa tan giữ urê (URS), như được tóm tắt trong Hình 2.

Mối quan tâm chính về cách giải thích tài liệu là thực tế là Ketoacid (Ketosteril) không được dùng riêng lẻ mà kết hợp với các EAA khác và trong tình trạng LPD/VLPD. Đặc biệt, chúng ta không biết liệu việc bổ sung KA riêng lẻ mà không có chế độ ăn ít protein có mang lại lợi ích gì đối với các rối loạn chuyển hóa liên quan đến CKD hay không.

Một số nghiên cứu [ 3 , 4 , 5 , 6 , 7 ] đã so sánh việc bổ sung KA với cùng một chế độ hạn chế protein và rất khó để giải mã liệu “tác dụng của KA” chỉ là hậu quả của việc giảm lượng protein nạp vào hay chúng có tác dụng cụ thể. Một câu hỏi khác là khả năng tái tạo thành phần chế độ ăn uống trong các nhóm khác nhau. Thành phần của chất xơ, tải lượng axit hoặc natri rất khó đánh giá và thường không được chỉ định trong các cuộc khảo sát chế độ ăn uống, điều này có thể ảnh hưởng đến kết quả. Để có được bức tranh chi tiết hơn về tác động của KA trong CKD, các thử nghiệm thực nghiệm chính và RCT đã được tóm tắt trong Bảng 2 và Bảng 3 .

Hình 2 — Cơ chế đã được chứng minh và còn gây tranh cãi về việc bổ sung VLDP/LPD + KA trong CKD Viết tắt: URS: chất hòa tan giữ urê, EAA: axit amin thiết yếu, BCAA: axit amin chuỗi nhánh, LPD: chế độ ăn ít protein, VLDP: chế độ ăn rất ít protein, GFR: tốc độ lọc cầu thận và KA: chất tương tự ketoacid.

Bảng 2.

Các nghiên cứu trên động vật đã kiểm tra tác dụng của VLPD/LPD bổ sung chất tương tự ketoacid ở nhiều điểm cuối khác nhau.

Học	Mô hình	Can thiệp chế độ ăn uống	Theo dõi	Kết quả (LPD so với VLDP/LPD + KAs)
Wang và cộng sự, 2018 [ 8 ]	5/6 con chuột cắt bỏ thận	NPD: 22% protein so với LPD: 6% protein so với LPD + KA: 5% protein cộng với 1% KA	24 tuần	↓ teo cơ ↑ hoạt động của phức hợp chuỗi vận chuyển điện tử ty thể và hô hấp ty thể, ↓ tổn thương oxy hóa cơ ↑trọng lượng cơ thể
Liu và cộng sự, 2018 [ 9 ]	Chuột KKAy, một mô hình DN loại 2 ban đầu	NPD: 22% protein so với LPD: 6% protein so với LPD + KA: 5% protein cộng với 1% KA	12 tuần	↓ protein niệu ↓ tăng sinh mesangial và stress oxy hóa ↑ albumin huyết thanh và trọng lượng cơ thể Không có sự khác biệt về creatinine và GFR
Zhang và cộng sự, 2016 [ 10 ]	Chuột cắt bỏ thận 3/4	NPD: 18% protein so với LPD: 6% protein so với LPD + KA: 5% protein cộng với 1% KA	12 tuần	↓ protein niệu ↓ kích hoạt RAS nội thận. ↓ yếu tố tăng trưởng chuyển dạng-β1 trong các tế bào mesangial
Zhang và cộng sự, 2015 [ 11 ]	5/6 con chuột cắt bỏ thận	NPD: 11 g/kg/ngày protein so với LPD: 3 g/kg/ngày protein so với LPD + KA: 3 g/kg/ngày protein bao gồm 5% protein cộng với 1% KA	24 tuần	↑ trọng lượng cơ thể, khối lượng cơ bắp chân ↓ dấu hiệu tự thực trong cơ Không có sự khác biệt về dấu hiệu viêm
Wang và cộng sự, 2014 [ 12 ]	5/6 con chuột cắt bỏ thận	NPD: 22% protein so với LPD: 6% protein so với LPD + KA: 5% protein cộng với 1% KA	24 tuần	↑cải thiện quá trình tổng hợp protein và tăng các chất trung gian liên quan như Akt phosphoryl hóa trong cơ ↓ phân hủy protein và hoạt động của proteasome trong cơ
Gao và cộng sự, 2010 [ 13 ]	5/6 Chuột cắt bỏ thận	NPD: 22% protein so với LPD: 6% protein so với LPD + KA: 5% protein cộng với 1% KA	24 tuần	↓ protein niệu, xơ cầu thận và xơ ống kẽ thận ↑chức năng thận ↑ trọng lượng cơ thể và albumin ↓ sản phẩm oxy hóa lipid và protein
Gao và cộng sự, 2011 [ 14 ]	5/6 Chuột cắt bỏ thận	NPD: 22% protein so với LPD: 6% protein so với LPD + KA: 5% protein cộng với 1% KA	6 tháng	↑ trọng lượng cơ thể và albumin ↑ Yếu tố giống Kruppel-15, một yếu tố phiên mã được chứng minh là làm giảm xơ hóa
Maniar và cộng sự, 1992 [ 15 ]	5/6 Chuột cắt bỏ thận	NPD: 16% casein so với LPD + EAA: 6% casein + EAA so với LPD + KA: 6% casein + KA	3 tháng	Không có sự khác biệt về trọng lượng cơ thể Không có sự khác biệt về protein niệu so với LDP + EAA nhưng giảm so với NPD ↓ creatinin máu, protein niệu, xơ cứng cầu thận và xơ kẽ ống thận so với NPD nhưng không có sự khác biệt so với LPD + EAA ↑ sống sót so với NPD nhưng không có sự khác biệt so với LPD + EAA
Laouari và cộng sự, 1991 [ 16 ]	5/6 Chuột cắt bỏ thận	NPD: 12% casein so với LPD + EAA: 5% casein + EAA so với LPD + KA: 5% casein + KA		↓Thèm ăn và tăng trưởng Không tăng BCAAs
Benjelloun và cộng sự, 1993 [ 17 ]	Chuột sau khi tiêm tĩnh mạch một lần 5 mg/kg Adriamycin: mô hình gây tổn thương cầu thận trong viêm cầu thận.	NPD: 21% protein so với LPD + KA: 6% protein cộng với KA	15 ngày	↓ protein niệu ↓ bài tiết glycosaminoglycan và hàm lượng glycosaminoglycan ở cầu thận
Barsotti và cộng sự; 1988 [ 18 ]	5/6 Chuột cắt bỏ thận	NPD: 20,5% protein so với LPD + KA: 3,3% protein cộng với 7,5% KA	3 tháng	↑tồn tại ↑ GFR ↓ protein niệu và tổn thương mô học của thận Không có sự khác biệt về trọng lượng cơ thể và albumin niệu
Meisinger và cộng sự, 1987 [ 19 ]	5/6 Chuột cắt bỏ thận	LPD: 8% protein so với LPD + KA: 8% protein cộng với KA	3 tháng	↓ protein niệu

Mở trong một tab mới

NPD: chế độ ăn protein bình thường. HPD: chế độ ăn nhiều protein. GFR: Tỷ lệ lọc cầu thận ước tính. LPD: chế độ ăn ít protein. KAs: chất tương tự ketoacid. EAA: axit amin thiết yếu. BCAA: axit amin chuỗi nhánh; RAS: hệ thống renin angiotensin; NPD: chế độ ăn protein bình thường.

Bảng 3.

Các RCT chính đã kiểm tra tác dụng của LPD hoặc VLDP/LPD bổ sung chất tương tự ketoacid trên nhiều điểm cuối khác nhau ở bệnh nhân không chạy thận nhân tạo có eDFG dưới 60 mL/phút/1,73 ^m2 .

Học	Thiết kế nghiên cứu	Ăn kiêng	Theo dõi	Kết quả	Bình luận
Milovanova và cộng sự, 2018 [ 3 ]	RCT n = 42 ở LPD + KA so với LPD n = 37 CKD không tiểu đường 3B–4	LPD (0,6 g/kg trọng lượng cơ thể/ngày, bao gồm 0,3 g protein thực vật và 0,3 g protein động vật, hàm lượng phốt pho ≤ 800 mg/ngày và lượng calo: 34–35 kcal/kg/ngày) so với LPD + KA: 0,6 g/kg trọng lượng cơ thể/ngày	14 tháng	↑ eGFR (29,1 L/phút/1,73 m2 ^so với 26,6) ↓SBP ↑BMI và khối lượng cơ thể KHÔNG thay đổi nồng độ albumin Không thay đổi các thông số lipid ↓ nồng độ phosphate, FGF23 và PTH ↑Nồng độ Klotho và việc sử dụng chất kết dính phosphate ↑nồng độ bicarbonate	Lượng protein hấp thụ tương tự ở cả hai nhóm Theo dõi lâu dài
Di Iorio và cộng sự, 2018 [ 20 ]	RCT, thử nghiệm chéo giai đoạn CKD 3B–4 Nhóm A1: 3 tháng FD, 6 tháng VLPD + KA, 3 tháng FD và 6 tháng MD Nhóm B: 3 tháng FD, 6 tháng MD, 3 tháng FD và 6 tháng VLPD + KA. n = 30 trong mỗi nhóm	FD: protein 1 g/kg trọng lượng cơ thể (bw)/ngày (protein động vật 50–70 g/ngày, protein thực vật 15–20 g/ngày), năng lượng 30–35 kcal/bw/ngày, canxi (Ca) 1,1–1,3 g/ngày, phốt pho (P) 1,2–1,5 g/ngày, natri (Na) 6 g/ngày và kali (K) 2–4 g/ngày. MD: protein 0,7–0,8 g/kg bw/ngày (protein động vật 30–40 g/ngày, protein thực vật 40–50 g/ngày), năng lượng 30–35 kcal/bw/ngày, Ca 1,1–1,3 g/ngày, P 1,2–1,5 g/ngày, Na 2,5–3 g/ngày và K 2–4 g/ngày. VLPD + KA: protein 0,3–0,5 g/kg bw/ngày (protein động vật 0 g/ngày, protein thực vật 30–40 g/ngày), năng lượng 30–35 kcal/bw/ngày, Ca 1,1–1,3 g/ngày, P 0,6–0,8 g/ngày, Na 6 g/ngày, K 2–4 g/ngày cộng với hỗn hợp KA	6 tháng	↓ SBP Không thay đổi creatin niệu ↓ protein niệu ↓ mức phosphate, FGF23 và PTH ↑ mức bicarbonate ↑ mức Hg ↓ protein carbamyl hóa	Lượng natri và lượng phốt pho hấp thụ giảm ở nhóm VLDP + KA
Garneata và cộng sự, 2016 [ 21 ]	RCT CKD giai đoạn 4–5, protein niệu < 1 g/24 h n = 207	LPD = 0,6 g protein/kg mỗi ngày so với VLPD + KA = chế độ ăn chay, 0,3 g protein/kg mỗi ngày + KA	15 tháng	↓ Bắt đầu RRT hoặc giảm >50% GFR ban đầu (13% ở KA+LDP so với 42% ở LPD đạt điểm hiệu quả hợp thành chính tức là bắt đầu RRT hoặc giảm >50% GFR ban đầu) ↓CRP ↑nồng độ bicarbonate ↓axit uric ↓nồng độ phosphate, FGF23 và PTH và việc sử dụng chất gắn phosphate Không có sự khác biệt về protein niệu Không có sự khác biệt về tử vong và các biến cố tim mạch Không có sự khác biệt về albumin, BMI Không thay đổi các thông số lipid	Theo dõi lâu dài Hiệu quả lớn Chỉ có 14% bệnh nhân được sàng lọc được đưa vào
Di Iorio và cộng sự, 2012 [ 22 ]	RCT, thử nghiệm chéo eGFR < 55 và > 20 mL/phút/1,73 m2 ^Nhóm A: VLDP + KA trong tuần đầu tiên và LPD trong tuần thứ hai Nhóm B: LPD trong tuần đầu tiên và VLPD + KA trong tuần thứ hai. n = 16 trong mỗi nhóm	LPD = 0,6 g protein/kg mỗi ngày so với VLPD + KA = 0,3 g protein/kg mỗi ngày + KA	1 tuần	↓ phosphate (−12%), FGF23 (−33,5) Không có thay đổi nào về canxi sau nghiên cứu này, ↓ indoxyl sulfate [ 23 ] ↑mức độ bicarbonate	Trình bày ngắn gọn
Di Iorio và cộng sự, 2009 [ 24 ]	RCT, thử nghiệm chéo eGFR < 55 và > 20 mL/phút Nhóm A: VLDP + KA trong 6 tháng và LPD trong 6 tháng Nhóm B: LPD trong 6 tháng và VLDP + KA trong 6 tháng. n = 16 trong mỗi nhóm 32 bệnh nhân	LPD = 0,6 g protein/kg mỗi ngày so với VLPD + KA = 0,3 g protein/kg mỗi ngày + KA	6 tháng	↓protein niệu và AGE	Lượng phốt pho hấp thụ nhãn mở khác nhau và thấp hơn ở VLDP+ KA
Menon và cộng sự, 2009 [ 25 ]	Nghiên cứu sau hoc về nghiên cứu MDRD B CKD giai đoạn 4 không tiểu đường n = 255	LPD = 0,6 g protein/kg mỗi ngày so với VLPD + KA = 0,3 g protein/kg mỗi ngày + KA	10,2 năm	Không trì hoãn tiến triển đến suy thận ↑ nguy cơ tử vong.	Theo dõi lâu dài mà không can thiệp – Việc tuân thủ và lượng protein hấp thụ không được theo dõi trong quá trình theo dõi
Teplan và cộng sự, 2008 [ 4 ]	RCT, giả dược mù đôi CKD giai đoạn 4 n = 111	LDP: 0,6 g protein/kg mỗi ngày so với LPD + KA: 0,6 g protein/kg mỗi ngày + KA	36 tháng	↓ADMA ↓ BMI và mỡ nội tạng ở bệnh nhân béo phì ↓ protein niệu ↓ hemoglobin glycated ↓ LDL-cholesterol	BMI trung bình > 30 kg/m2 ^khi đưa vào Theo dõi lâu dài Không có sự khác biệt về lượng protein nạp vào Sử dụng giả dược
Mircescu và cộng sự, 2007 [ 26 ]	RCT eGFR <30 mL/phút/1,73 m2 ^, không bị tiểu đường n = 53	VLPD + KA = 0,3 g/kg protein thực vật + KA so với LPD = 0,6 g/kg/ngày)	48 tuần	↑nồng độ bicarbonate ↑nồng độ canxi và ↓ phosphate tỷ lệ phần trăm bệnh nhân trong nhóm I cần bắt đầu liệu pháp thay thế thận thấp hơn (4% so với 27%). Không thay đổi tỷ lệ eGFR và protein niệu Không thay đổi SBP	Mở nhãn
Gennari và cộng sự, 2006 [ 27 ]	Nghiên cứu sau hoc về nghiên cứu MDRD RCT CKD giai đoạn 4–5 n = 255	LPD = 0,6 g protein/kg mỗi ngày so với VLPD + KA = 0,3 g protein/kg mỗi ngày + KA	2,2 năm	Không thấy tác dụng đáng kể của chế độ ăn uống đối với tổng lượng CO2 trong huyết thanh
Menon và cộng sự, 2005 [ 28 ]	Nghiên cứu sau nghiên cứu MDRD RCT CKD giai đoạn 4–5 n = 255	LPD = 0,6 g protein/kg mỗi ngày so với VLPD + KA = 0,3 g protein/kg mỗi ngày + KA	2,2 năm	↓ homocysteine máu giảm 24% sau 1 năm
Feiten và cộng sự, 2005 [ 29 ]	RCT n = 24 eGFR <25 mL/phút	VLPD + KA = 0,3 g/kg protein thực vật + KA so với LPD = 0,6 g/kg/ngày	4 tháng	↑mức bicarbonate Không thay đổi mức canxi ↓ phosphate và PTH Giảm sự tiến triển của chức năng suy giảm chức năng thận theo tỷ lệ eGFR Không thay đổi các thông số lipid Không thay đổi tình trạng dinh dưỡng (BMI, albumin)	Nhãn mở Thời gian theo dõi ngắn Giảm đáng kể lượng phốt pho trong chế độ ăn uống (529 ± 109 đến 373 ± 125 mg/ngày, p < 0,05)
Prakash và cộng sự, 2004 [ 30 ]	RCT , giả dược mù đôi eGFR:28 mL/phút/1,73 m2 ⁿ = 34	LPD = 0,6 g protein/kg mỗi ngày + giả dược so với VLPD = 0,3 g protein/kg mỗi ngày + KA	9 tháng	bảo tồn mGFR (−2% trong LDP + KA so với −21% trong LPD) Không ảnh hưởng đến protein niệu Không ảnh hưởng đến BMI và albumin	Đo GFR bằng 99mTc-DTPA Giả dược có vấn đề vì lượng protein hấp thụ khác nhau giữa hai nhóm.
Teplan và cộng sự, 2003 [ 5 ]	RCT eGFR: 22–36 mL/phút/1,73 m2 ⁿ = 186	LPD 0,6 g protein/kg mỗi ngày + rhuEPO + KA so với LPD: 0,6 g protein/kg mỗi ngày + rhuEPO so với LPD: 0,6 g protein/kg mỗi ngày	3 năm	Tiến triển chậm hơn của CKD ↓ protein niệu ↓ LDL-cholesterol Không thay đổi nồng độ SBP ↑ albumin ↑ leucine huyết tương	Vai trò của rhuEPO chưa rõ ràng Độ thanh thải insulin
Di Iorio và cộng sự, 2003 [ 31 ]	RCT eGFR: < hoặc =25 mL/phút/1,73 m2 ⁿ = 10 ở mỗi nhóm	LPD = 0,6 g protein/kg mỗi ngày so với VLPD = 0,3 g protein/kg mỗi ngày + KA	2 năm	Không có sự khác biệt về hemoglobin ↓ liều EPO ↓ phosphate và PTH Không thay đổi BMI và albumin Không có sự khác biệt về tốc độ bắt đầu RRT (8 so với 7) Tốc độ giảm GFR chậm hơn (độ thanh thải creatinin) ↓ SBP và bài tiết NA 24 giờ ↓ LDL-cholesterol	Rất ít dân số
Bernhard và cộng sự, 2001 [ 6 ]	RCT CKD giai đoạn 4–5 n = 6 trong mỗi nhóm	LPD = 0,6 g protein/kg mỗi ngày so với LPD + KA = 0,6 g protein/kg mỗi ngày + KA	3 tháng	Không có sự khác biệt nào có thể được quy cho tổng lượng ketoanalogs trong cơ thể và quá trình oxy hóa leucine Không có sự khác biệt về mức phốt pho, canxi Không có sự khác biệt về BMI và albumin Không có sự khác biệt về chức năng thận và protein niệu Không có sự khác biệt về bicarbonate máu	KA an toàn về mặt chuyển hóa Thời gian theo dõi ngắn Hiệu quả thấp
Malvy và cộng sự, 1999 [ 32 ]	RCT eGFR <20 mL/phút/1,73 m2 ⁿ = 50	LPD:LPD = 0,65 g protein/kg mỗi ngày + Ca+ so với VLPD + KA = 0,3 g protein/kg mỗi ngày + KA	3 tháng hoặc thời gian để eGFR < 5 mL/phút/1,73 m2 ^hoặc RRT	Không có sự khác biệt về tiến triển GFR ↑ mức canxi ↓ phosphate và PTH Không có sự khác biệt về các thông số lipid
Kopple và cộng sự, 1997 [ 33 ]	Nghiên cứu sau hoc về nghiên cứu MDRD RCT CKD giai đoạn 4–5 n = 255	LPD = 0,6 g protein/kg mỗi ngày so với VLPD + KA = 0,3 g protein/kg mỗi ngày + KA	2,2 năm	Không có sự khác biệt giữa tử vong và lần nhập viện đầu tiên ↑ albumin ↓ transferrin, trọng lượng cơ thể, phần trăm mỡ cơ thể, diện tích cơ cánh tay và bài tiết creatinine trong nước tiểu Không có mối tương quan giữa các thông số dinh dưỡng và tử vong hoặc nhập viện ↓ lượng năng lượng tiêu thụ
Levey và cộng sự, 1996 [ 34 ]	Nghiên cứu sau hoc về nghiên cứu MDRD RCT CKD giai đoạn 4–5 n = 255	LPD = 0,6 g protein/kg mỗi ngày so với VLPD + KA = 0,3 g protein/kg mỗi ngày + KA	2,2 năm	Lượng protein tổng thể thấp hơn 0,2 g/kg/ngày có liên quan đến tốc độ suy giảm trung bình GFR chậm hơn 1,15 mL/phút/năm ( p = 0,011), tương đương với 29% tốc độ suy giảm GFR trung bình.	Phân tích lại nghiên cứu MDRD bằng cách sử dụng mối tương quan giữa lượng protein hấp thụ với tốc độ suy giảm GFR và thời gian dẫn đến suy thận
Klahr et al., 1994 Nghiên cứu 2 [ 35 ]	RCT CKD giai đoạn 4–5 n = 255	LPD = 0,6 g protein/kg mỗi ngày so với VLPD + KA = 0,3 g protein/kg mỗi ngày + KA	27 tháng	Giảm eGFR chậm hơn một chút (-19% ở LPD so với 12% ở VLDP + KA, p 0,067) Không có tương tác đáng kể nào giữa các biện pháp can thiệp huyết áp và tốc độ giảm eGFR Không có sự khác biệt về albumin Không có sự khác biệt về protein niệu	– Nghiên cứu RCT lớn – Tuân thủ chế độ ăn tốt – Đo GFR bằng iothalamate
Coggins và cộng sự 1994 [ 36 ]	Giai đoạn khả thi của Nghiên cứu MDRD eGFR: 8 đến 56 mL/phút/1,73 m2 ⁿ = 96 25 người tham gia đã bị loại trừ	LPD = 0,6 g protein/kg mỗi ngày so với VLPD + KA = 0,3 g protein/kg mỗi ngày + KA	6 tháng	Không có sự khác biệt về thông số lipid	Nghiên cứu thí điểm
Lindenau và cộng sự 1990 [ 37 ]	RCT eGFR <15 mL/phút/1,73 m2 ⁿ = 40	LPD = 0,6 g protein/kg mỗi ngày + Ca+ so với VLPD + KA = 0,4 g protein/kg mỗi ngày + KA	12 tháng	Cải thiện tình trạng xơ hóa xương cũng như những thay đổi về xương	Bổ sung canxi được đưa vào chế độ ăn LPD như một biện pháp kiểm soát KA
Jungers và cộng sự 1987 [ 38 ]	RCT CKD giai đoạn 5 n = 19	LPD = 0,6 g protein/kg mỗi ngày + Ca+ so với VLPD + KA = 0,4 g protein/kg mỗi ngày + KA	12 tháng	Không có sự khác biệt về dấu hiệu sinh hóa hoặc hình thái của tình trạng mất dinh dưỡng ↑thời gian sống sót trung bình của thận cho đến khi lọc thận	Nhỏ và hiệu quả
Hecking và cộng sự, 1982 [ 7 ]	RCT eGFR trung bình: 10,8 mL/phút/1,73 m2 n ⁼ 15	LPD = 0,6 g protein/kg mỗi ngày + Ca+ so với LPD + KA = 0,6 g protein/kg mỗi ngày + KA hoặc EAA hoặc giả dược	3 tuần cho mỗi kỳ kinh	↓ phosphate Không có sự khác biệt về GFR và protein niệu Không có sự khác biệt về các thông số lipid Không có sự khác biệt về albumin	Nhỏ và hiệu quả so với giả dược

Mở trong một tab mới

FD: Chế độ ăn tự do. P: phốt pho. MDRD: Sửa đổi chế độ ăn trong nghiên cứu bệnh thận. eGFR: Tỷ lệ lọc cầu thận ước tính. RRT: liệu pháp thay thế thận. FGF23: Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23. LPD: Chế độ ăn ít protein. VLDP: Chế độ ăn rất ít protein. KA: Thuốc tương tự keto. RCT: thử nghiệm có đối chứng ngẫu nhiên. EAA: axit amin thiết yếu; PTH: hormone tuyến cận giáp.

3.1. Tác dụng đồng hóa của các chất tương tự Ketoacid

CKD có liên quan đến tình trạng teo cơ và có một số lo ngại về tác dụng dị hóa và suy mòn tiềm ẩn của LPD/VLPD. Cơ là mô thích nghi phản ứng với chế độ ăn, tập thể dục và hormone, có thể ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa protein. KAs nói chung và ketoleucine nói riêng đã được chứng minh là làm giảm quá trình phân hủy protein cơ [ 39 ]. Tuy nhiên, cách chuyển hóa protein cơ thích ứng với LPD/VLPD + KAs trong CKD vẫn là một câu hỏi chưa có lời giải. Các nghiên cứu về động học leucine đã chỉ ra rằng quá trình thích nghi với việc hạn chế protein trong chế độ ăn liên quan đến việc giảm dòng leucine và quá trình oxy hóa, dẫn đến việc sử dụng hiệu quả hơn các axit amin trong chế độ ăn và ức chế quá trình phân hủy protein sau bữa ăn với quá trình urê hóa giảm. Những kết quả này tương tự nhau ở những bệnh nhân CKD có LPD [ 40 ] và có VLPD + KAs [ 39 , 41 , 42 ]. Sự giảm oxy hóa axit amin này trong quá trình VLPD + KAs vẫn tiếp diễn trong suốt quá trình theo dõi kéo dài 16 tháng [ 43 ].

Ngoài ra, trong các mô hình động vật, việc bổ sung KAs có thể đóng vai trò bảo vệ teo cơ [ 8 , 11 , 12 ]. Đặc biệt, ở những con chuột cắt bỏ 5/6 thận, LPD + KAs so với LPD đơn lẻ có thể ức chế hoạt hóa hệ thống ubiquitin-proteasome và bảo vệ cơ xương khỏi teo cơ và tổn thương oxy hóa. KAs có thể ngăn ngừa sự suy giảm hoạt động của phức hợp chuỗi vận chuyển điện tử ty thể và tăng cường hô hấp ty thể [ 8 , 12 ]. LPD + KAs làm giảm các dấu hiệu tự thực trong cơ, nhưng không có sự khác biệt về tình trạng viêm ở cơ xương [ 11 ]. Cần lưu ý rằng tác dụng đồng hóa của KAs có thể được giải thích một phần bằng việc giảm tải axit liên quan đến việc giảm lượng protein nạp vào.

3.2. Vai trò của các chất tương tự Ketoacid trong quá trình chuyển hóa đường ruột và sản xuất độc tố urê

Hội chứng urê huyết được cho là do sự giữ lại dần dần một số lượng lớn các hợp chất được gọi là chất tan giữ lại urê (URS). Các độc tố urê liên kết với protein có nguồn gốc từ vi khuẩn đường ruột đã nổi lên như một nhóm chính của URS. Nồng độ indoxyl sulfate (IS) (chất chuyển hóa indol), p-cresyl sulfate (PCS) (chất chuyển hóa p-cresol) và trimethylamine-N-oxide (TMAO) cao có liên quan đến việc tăng nguy cơ tim mạch và tiến triển bệnh thận [ 44 ]. CKD cũng như lượng thức ăn nạp vào có ảnh hưởng sâu sắc đến thành phần vi khuẩn đường ruột với sự gia tăng các tác nhân gây bệnh [ 45 ] và dữ liệu gần đây đã nêu bật rằng việc điều chỉnh vi khuẩn đường ruột dường như là một chiến lược hấp dẫn để giảm sản xuất URS [ 44 ]. Có một số thẩm vấn về thực tế là KAs chứa một lượng khá lớn tryptophan/tyrosine, có thể tạo ra nhiều URS hơn. Một thử nghiệm lâm sàng đã báo cáo rằng VLPD + KAs làm giảm nồng độ IS trong huyết thanh ở những bệnh nhân CKD không thẩm phân [ 23 ]. Việc giảm URS có thể được giải thích bằng việc giảm lượng protein nạp vào và chế độ ăn chay vì Marzocco và cộng sự đã quan sát thấy lượng protein nạp vào cao hơn (được quan sát thấy trong LPD so với VLPD) là yếu tố chính quyết định mức IS [ 23 ]. Ngoài ra, Teplan và cộng sự đã có thể thấy sự giảm dimethylarginine không đối xứng (một URS khác) với lượng protein nạp vào tương tự [ 4 ]. Cho đến nay, chưa có RCT lớn nào được thực hiện để kiểm tra hiệu quả của chiến lược KAs trong việc giảm URS và điều này rất cần thiết.

Tác động của chức năng ruột và hệ vi khuẩn đường ruột với sự hiện diện của LPD/VLPD + KAs vẫn chưa được biết rõ. Dữ liệu trước đây cho thấy sự hấp thụ KAs ở ruột không bị ảnh hưởng bởi CKD [ 46 ]. Gần đây, khi sử dụng phương pháp phổ khối hiện đại ở chuột không có vi khuẩn, nồng độ BCAA trong huyết thanh đã được chứng minh là giảm trong khi nồng độ phân của chúng tăng lên. Điều này cho thấy các axit amin này ít được niêm mạc đại tràng hấp thụ nhưng thay vào đó được hệ vi khuẩn đường ruột chuyển hóa mạnh. Do đó, tác động của việc bổ sung KAs đối với hệ vi khuẩn đường ruột trong tình trạng urê huyết phải được xem xét và khám phá.

Một tác dụng liên tục của phương pháp điều trị VLPD/LPD + KA là làm giảm urê huyết thanh. Ban đầu, người ta cho rằng một lượng urê quan trọng đã bị thủy phân trong quá trình CKD và nhóm amin được giải phóng từ urê có thể amin hóa KA và tạo thành AA mới. Các nghiên cứu chỉ ra rằng việc giảm sản xuất urê ròng với LPD + KA là do giảm sự phân hủy axit amin [ 41 , 42 ]. Quan điểm cho rằng urê chỉ đơn giản là dấu hiệu của rối loạn chức năng thận đã bị thách thức bởi các ấn phẩm gần đây [ 47 ]. Enzym urease của vi khuẩn được tiết ra từ hệ vi khuẩn đường ruột thủy phân urê và sản xuất tại chỗ một lượng amoniac quá mức [ 48 ]. Urê và amoniac trong ruột có thể ảnh hưởng đến thành phần hệ vi khuẩn đường ruột, sản xuất URS và phá vỡ hàng rào ruột, có liên quan đến quá trình sinh bệnh viêm trong CKD [ 48 ]. Ở nồng độ liên quan đến bệnh, urê gây ra sản xuất các loài oxy phản ứng (ROS) và gây ra tình trạng kháng insulin [ 49 ] và rối loạn chức năng tế bào beta [ 47 ] bằng cách sửa đổi các phân tử tín hiệu insulin bằng β- N -acetylglucosamine liên kết với O. Ngoài ra, urê có thể góp phần vào quá trình sửa đổi sau dịch mã của protein thông qua sản phẩm phân hủy cyanate thông qua một quá trình gọi là carbamyl hóa protein, thúc đẩy xơ vữa động mạch và tử vong trong quá trình CKD [ 50 ]. Theo thỏa thuận chung, trong một RCT gần đây bao gồm 60 bệnh nhân CKD, VLPD + KAs so với chế độ ăn protein vừa phải (0,7 g/kg/ngày) làm giảm đáng kể nồng độ urê huyết thanh và có liên quan đến việc giảm carbamyl hóa protein [ 20 ].

3.3. Các vai trò khác của các chất tương tự Ketoacid

Các chất bổ sung KA có liên quan đến quá trình chuyển hóa xương được cải thiện, độ nhạy insulin và giảm huyết áp. Bicarbonate huyết thanh cũng tăng lên. Tuy nhiên, việc giảm lượng protein nạp vào và chế độ ăn chay gây ra kiểu hình tương tự [ 51 ]. Do đó, vai trò cụ thể của KA đối với các thông số này vẫn chưa rõ ràng và cần nhiều nghiên cứu hơn nữa.

Trong một nghiên cứu quan sát lớn do Bellizzi và cộng sự thực hiện [ 52 ], những bệnh nhân dùng LDP + KA có huyết áp tốt hơn. Trên thực tế, có mối tương quan giữa lượng muối ăn vào và huyết áp vì lượng muối ăn vào giảm đi do LPD. Trong một RCT gần đây, Milovanova và cộng sự đã báo cáo rằng LPD + KA cải thiện huyết áp khi so sánh với nhóm đối chứng có lượng muối và protein ăn vào tương tự (0,6 g/kg/ngày) [ 3 ]. Những tác động huyết động học được quan sát thấy này có thể là do lượng muối ăn vào giảm và có thể là do tác dụng giãn mạch bổ sung của BCAAs-KA.

KAs được tổng hợp dưới dạng muối canxi và cung cấp lượng canxi 600 mg mỗi ngày cho một người nặng 60 kg. Do đó, muối canxi có thể gây ra tác dụng kiềm trực tiếp và liên kết phốt pho. Tác dụng này có thể được khuếch đại bởi chế độ ăn chay. Người ta đều biết rằng trái cây và rau là một biện pháp can thiệp hiệu quả để điều chỉnh tình trạng nhiễm toan chuyển hóa [ 53 , 54 ]. Tuy nhiên, Gennari và cộng sự đã báo cáo rằng chế độ ăn không có tác dụng gì đối với tổng CO2 trong huyết thanh _ở những bệnh nhân được điều trị bằng VLPD + KAs. Sự gia tăng bicarbonate huyết thanh có liên quan đến việc giảm lượng protein nạp vào [ 27 ]. Tuy nhiên, trong một RCT gần đây với lượng protein nạp vào tương đương, KAs có thể trực tiếp làm tăng bicarbonate huyết thanh [ 3 ]. VLPD + KAs gây ra tình trạng giảm phốt pho huyết thanh chỉ một tuần sau khi bắt đầu điều trị và điều này đủ để giảm nồng độ FGF23 trong huyết thanh [ 22 ]. Trong một nghiên cứu dài hơn kéo dài sáu tháng, VLPD + KAs có hiệu quả trong việc cải thiện quá trình chuyển hóa khoáng chất [ 20 ]. Lineadeau và cộng sự. [ 37 ] đã quan sát thấy sự cải thiện trong các thay đổi về xương xơ hóa cũng như xương mềm trên các sinh thiết xương sau 12 tháng điều trị bằng Kas. Thực tế này không phụ thuộc vào lượng canxi hấp thụ. Thật vậy, nhóm đối chứng được bổ sung một lượng canxi tương đương với nhóm KAs. Ngược lại, Bernhard et al. [ 6 ] không quan sát thấy sự khác biệt nào về canxi, phốt pho và bicarbonate huyết thanh trong một nghiên cứu mà tất cả các nhóm đều được bổ sung canxi và bicarbonate.

Rối loạn cân bằng glucose ảnh hưởng đến khoảng 50% bệnh nhân mắc CKD [ 55 , 56 ], đóng vai trò chính trong tỷ lệ tử vong [ 57 ]. Các nghiên cứu lâm sàng thí điểm đã chứng minh tác động tiềm tàng của VLPD + KA so với LPD đối với độ nhạy insulin ở những bệnh nhân CKD nặng [ 58 , 59 ]. Tuy nhiên, LPD có thể cải thiện độ nhạy insulin và rất khó để giải mã liệu KA có tác dụng cộng hợp hay không [ 60 ]. Gần đây hơn, Teplan và cộng sự đã nhấn mạnh rằng, với lượng protein tương tự, việc bổ sung KA có thể làm giảm hemoglobin glycated và mỡ nội tạng, đồng thời cải thiện quá trình chuyển hóa lipid [ 4 ].

Cuối cùng, Di Iorio và cộng sự đã báo cáo rằng chế độ ăn VLPD+ KAs cho phép giảm liều erythropoietin (EPO) cần thiết để duy trì hemoglobin huyết thanh trong thời gian dài. Trong nghiên cứu này, sự thay đổi liều EPO có mối tương quan trực tiếp với sự cải thiện nồng độ hormone tuyến cận giáp. Điều này cho thấy tác dụng của KAs đối với việc kiểm soát tình trạng thiếu máu có liên quan đến việc kiểm soát quá trình chuyển hóa phốt pho [ 31 ].

Chúng tôi đề xuất mạnh mẽ rằng nghiên cứu như vậy nên được tiếp tục để hiểu rõ hơn về các cơ chế liên quan trong chế độ ăn kiêng KAs. Kiến thức tốt hơn về sự tương tác giữa lượng protein hấp thụ, hệ vi khuẩn đường ruột và sản xuất URS cung cấp những cách mới để phân tích cơ chế hoạt động của KAs và tăng động lực cho các bác sĩ, chuyên gia dinh dưỡng và bệnh nhân thực hiện chế độ ăn kiêng này.

4. Thuốc tương tự Ketoacid (Ketosteril) có ảnh hưởng đến chức năng thận và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân bệnh thận mạn tính CKD không?

Vai trò có lợi của việc bổ sung Ketoacid (Ketosteril) đối với chức năng thận đã được xác lập rõ ràng trong các mô hình thực nghiệm, nhưng các hiệu ứng lại khác nhau trong các thử nghiệm lâm sàng trên người. LPD/VLPD + KA có thể làm giảm protein niệu, xơ hóa thận và xơ cứng cầu thận nặng ở các mô hình động vật gặm nhấm CKD khác nhau, như được tiết lộ trong Bảng 2 [ 9 , 10 , 13 , 14 , 15 , 17 , 18 , 19 ].

Tuy nhiên, phần lớn các nghiên cứu tiền lâm sàng này đã so sánh chế độ ăn protein bình thường với VLPD/LPD + Ketoacid (Ketosteril) . Do đó, rất khó để giải mã tác dụng cụ thể của việc bổ sung KA [ 9 , 10 , 15 , 17 , 18 , 19 ]. Gao và cộng sự đã nhấn mạnh rằng việc bổ sung Ketoacid (Ketosteril) làm tăng yếu tố giống Kruppel-15, đây là một yếu tố phiên mã được chứng minh là làm giảm xơ hóa ở 5/6 con chuột bị cắt bỏ thận [ 14 ].

Trong nghiên cứu này, những con chuột được cho ăn LPD + Ketoacid (Ketosteril) có lượng protein trong chế độ ăn ít hơn 1% so với những con chuột được cho ăn LPD nhưng điều này có lẽ không đủ để giải thích sự cải thiện chức năng thận. Để chứng minh các tác dụng cụ thể của KA, Zhang và cộng sự [ 10 ] đã báo cáo rằng các tế bào mesangial được xử lý bằng huyết thanh lấy từ 3/4 con chuột bị cắt bỏ thận biểu hiện nhanh chóng mức độ biểu hiện cao hơn của thụ thể Angiotensin II và Angiotensin I so với huyết thanh lấy từ chuột giả. Huyết thanh từ những con chuột CKD được cho ăn LPD đã ức chế đáng kể những bất thường này và tác dụng này thậm chí còn rõ rệt hơn đối với huyết thanh từ những con chuột CKD được cho ăn LPD + KA, điều này cho thấy rằng KA có thể liên quan trực tiếp hoặc phản ứng với việc giảm lượng protein hấp thụ nhiều hơn. Đây là một thực tế đã hạn chế sự kích hoạt có hại của hệ thống renin-angiotensin.

Việc giải thích tài liệu về hiệu quả lâm sàng của KA có vẻ gây tranh cãi và phụ thuộc vào tiêu chí tuyển chọn được chọn. Một phân tích tổng hợp gần đây ( n = 10 RCT, 1010 bệnh nhân ở giai đoạn 4 của CKD) ở những bệnh nhân CKD không bị tiểu đường bao gồm nghiên cứu tích cực lớn từ Garneata và cộng sự [ 21 ] và Milovanova và cộng sự [ 3 ] cho thấy VLPD làm giảm số lượng bệnh nhân đạt đến ESRD [ 61 ]. Một phân tích tổng hợp gần đây khác với 661 bệnh nhân, VLDP + KA đã đảo ngược đáng kể sự suy giảm eGFR (chênh lệch trung bình = 2,74, khoảng tin cậy 95% = (0,73, 4,75), p = 0,008) ở những bệnh nhân CKD [ 62 ]. Cần lưu ý rằng, trong phần lớn các nghiên cứu này, lượng protein hấp thụ khác nhau giữa các nhóm và việc lựa chọn các nghiên cứu còn đang gây tranh cãi, điều này khiến việc giải thích vai trò thực sự của KA trở nên khó khăn.

Phần lớn các RCT thử nghiệm VLPD + KAs đều báo cáo giảm protein niệu. Trong nghiên cứu MDRD lớn, những bệnh nhân có protein niệu >3 g/24 giờ được bảo vệ nhiều hơn khỏi sự tiến triển của CKD với VLPD + KAs [ 35 ]. Garneata và cộng sự không quan sát thấy tác dụng có lợi của VLPD + KAs đối với protein niệu. Tuy nhiên, protein niệu thấp trong nghiên cứu cụ thể đó (<1 g/24 giờ) [ 21 ]. Ngược lại, ở những bệnh nhân có protein niệu >1 g/24 giờ, VLPD + KAs có thể làm giảm đáng kể protein niệu [ 20 , 52 , 63 , 64 ]. Có thể cho rằng tác dụng chống protein niệu của KAs quan trọng hơn ở những bệnh nhân có protein niệu cao hơn.

Cho đến nay, không có bằng chứng nào cho thấy LPD/VLPD + KA có tác động đến sự sống còn của bệnh nhân. Một phân tích hậu kiểm của nghiên cứu MDRD đã chứng minh tỷ lệ tử vong tăng nhẹ ở nhóm VLPD + KA sau 10 năm hoàn thành nghiên cứu (1,95: 95% CI; 1,15–3,20) [ 25 ]. Tuy nhiên, trong nghiên cứu này, việc tuân thủ chế độ ăn kiêng không được theo dõi sau khi kết thúc nghiên cứu và không có thông tin về khảo sát lâm sàng và phương pháp điều trị cho bệnh nhân. Nhóm bệnh nhân lịch sử của Bellizzi với khoảng 200 bệnh nhân được theo dõi trong hơn 10 năm không cho thấy tác dụng phụ và gợi ý khả năng sống sót cao hơn [ 65 ]. Tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân dùng VLPD + KA là 8% bệnh nhân/năm, trong khi ở nhóm đối chứng là 10% [ 65 ]. Trong một nghiên cứu quan sát dài hạn khác (>10 năm), Chauveau và cộng sự không quan sát thấy mối tương quan giữa tỷ lệ tử vong và thời gian ăn kiêng [ 66 ]. Trong các RCT gần đây, không có sự khác biệt nào về tử vong hoặc các biến cố tim mạch được quan sát thấy [ 3 , 21 ]. Cần lưu ý rằng các nghiên cứu này không được thiết kế để trả lời câu hỏi này và nên tiến hành các RCT lớn hơn.

5. Thực phẩm bổ sung Keto Acid Analogue có phải là phương pháp điều trị hiện đại không?

Có một số bằng chứng về lợi ích tiềm tàng của LPD/VLPD + KA đối với kết quả điều trị thận nhưng tác dụng có vẻ nhỏ và điều này đặt ra câu hỏi về tính khái quát của nó so với các phương pháp điều trị hiện đại như thuốc ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS). Trong một bài đánh giá gần đây [ 67 ], chúng tôi đã báo cáo rằng không có bằng chứng lâm sàng nào về tác dụng hiệp đồng của thuốc ức chế RAAS và LPD. Các nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng đánh giá tác dụng cộng hợp của ức chế LPD và RAAS rất ít, chất lượng thấp và thời gian hạn chế, và chỉ chứng minh được tác dụng có lợi đáng kể đối với protein niệu. Nghiên cứu gần đây của Garneata và cộng sự trong đó 71% người tham gia đang được điều trị ức chế RAAS, cho thấy khả năng suy giảm chức năng thận hoặc nhu cầu chạy thận nhân tạo thấp hơn ở nhóm VLPD + KA khi điều chỉnh theo thuốc ức chế RAAS (tỷ lệ nguy cơ, 0,10, 95% CI, 0,05-0,20) [ 21 ]. Bellizi và cộng sự. đã nghiên cứu 45% bệnh nhân đang được ức chế RAAS và quan sát thấy giảm 35% protein niệu khi kết hợp LPD và KA so với chế độ ăn bình thường (so với -1% trong nhóm ăn kiêng tự do) [ 65 ]. Tuy nhiên, trong hai RCT gần đây, việc sử dụng chất ức chế RAAS không được trình bày chi tiết hoặc có tỷ lệ mắc thấp [ 3 , 20 ].

Mối quan tâm lớn khác là nguy cơ tiềm ẩn suy dinh dưỡng và chứng suy mòn thận. Phần lớn các nghiên cứu đã xác nhận tính an toàn của VLPD + KAs. Trong các mô hình thực nghiệm, việc bổ sung Kas vào LPD phần lớn đã ngăn ngừa tình trạng mất cân và hoàn toàn bình thường hóa mức albumin huyết thanh [ 13 , 14 ]. Trong nghiên cứu MDRD, những bệnh nhân hạn chế protein đã giảm khoảng 2 kg và cho thấy sự giảm các thông số nhân trắc học khác chỉ trong bốn tháng đầu tiên, có thể là do lượng năng lượng nạp vào giảm. Các chỉ số sinh hóa và nhân trắc học về tình trạng dinh dưỡng nhìn chung đều nằm trong giới hạn bình thường trong quá trình theo dõi và khi kết thúc nghiên cứu MDRD [ 35 ]. Trong tất cả các RCT thử nghiệm liệu pháp VLPD + KAs với chế độ ăn uống do các chuyên gia dinh dưỡng được đào tạo thực hiện, không có báo cáo nào về sự thay đổi trong albumin huyết thanh [ 5 , 21 , 26 , 29 , 30 , 33 , 68 ], điều này phụ thuộc vào điểm đánh giá toàn cầu [ 21 , 68 ] hoặc BMI [ 33 ]. Trong các phân tích tổng hợp gần đây, Hahn et al. [ 61 ] đã báo cáo rằng, trong số bốn nghiên cứu so sánh các biện pháp dinh dưỡng với VLPD hoặc LPD ( n = 291), trọng lượng cơ thể cuối cùng trung bình cao hơn 1,4 kg ở VLPD khi so sánh với LPD. Do đó, nguy cơ suy dinh dưỡng trong VLPD là 0,6%. Đây là một mức độ không khác biệt so với chế độ ăn bình thường (0,4%). Tuy nhiên, vai trò cụ thể của Kas không được thử nghiệm trong nghiên cứu này [ 61 ]. Sử dụng DEXA toàn thân trong một nghiên cứu quan sát, những bệnh nhân mắc VLPD + KAs cho thấy khối lượng mô nạc giảm đáng kể và lượng mỡ toàn thân tăng lên. Những thay đổi khác nhau này xảy ra đột ngột trong ba tháng đầu tiên, sau đó ổn định hoặc cải thiện đôi chút [ 69 ]. Trong một nhóm khác, sau ít nhất hai năm, sức mạnh cơ tăng lên ở những bệnh nhân tiểu đường CKD theo VLPD + KAs [ 70 ].

Việc sử dụng thường quy VLPD + KAs trong thực hành lâm sàng vẫn còn nhiều thách thức. Lợi ích của chúng chủ yếu được thấy ở những bệnh nhân tuân thủ tốt LPD. Nghiên cứu của Garneata và cộng sự là nghiên cứu đầu tiên xác nhận thực tế này [ 21 ]. Chỉ có 14% bệnh nhân được sàng lọc được giữ lại để nghiên cứu và phân bổ ngẫu nhiên, điều này nhấn mạnh hạn chế khi đề xuất liệu pháp này cho nhiều bệnh nhân hơn. Tương tự như vậy, với lượng protein hấp thụ ít giảm hơn, Milovanova và cộng sự đã đưa 33% bệnh nhân được sàng lọc vào [ 3 ]. Nhìn chung, chỉ có 30% bệnh nhân được chọn trước đạt được VLPD + KAs một cách chính xác [ 71 ]. Zoccali và cộng sự cho rằng việc có khoảng một phần ba toàn bộ lực lượng chuyên gia dinh dưỡng dành riêng cho việc theo dõi bệnh nhân CKD ở cấp độ quốc gia là không thực tế [ 72 ].

Một câu hỏi quan trọng khác là liệu LPD/VLPD + KAs có thể áp dụng cho những bệnh nhân cao tuổi hiện đang chiếm ưu thế trong nhóm dân số CKD nhưng ít có khả năng được tuyển dụng vào RCT hay không. Bệnh nhân cao tuổi đã tự nhiên ăn ít protein hơn và đang phát triển chứng teo cơ. Thiếu hụt nhận thức cũng có thể thách thức việc theo dõi hiệu quả và an toàn những chế độ ăn hạn chế như vậy. Thử nghiệm RCT về chế độ ăn kiêng hoặc thẩm phân ở người cao tuổi (DODE), bao gồm 112 bệnh nhân [ 73 ], đã quan sát thấy rằng VLPD + KAs là một chiến lược hiệu quả để trì hoãn nhu cầu thẩm phân. Việc giải thích nghiên cứu này không phải là sự đồng thuận và có vẻ như VLPD + KAs có thể làm tăng các đợt tái phát của tình trạng quá tải dịch hoặc tăng kali máu [ 74 ]. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong không khác nhau giữa hai nhóm và tỷ lệ nhập viện cao hơn ở nhóm thẩm phân.

Nếu một số dữ liệu sơ bộ cho thấy việc bổ sung VLPD + KA là thú vị và an toàn ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo, sau khi ghép thận hoặc trong thời kỳ mang thai ở phụ nữ mắc CKD, thì cần có thêm các nghiên cứu lớn [ 75 , 76 ]. Cuối cùng, thời điểm tốt nhất, ví dụ, giai đoạn bệnh thận để bắt đầu bổ sung KA, vẫn chưa được xác định rõ ràng.

Câu hỏi cuối cùng là: mức độ và thành phần tối ưu của KA cần thiết là gì? Một nghiên cứu quan sát cho thấy liều thấp KA có tác dụng có lợi trong việc làm chậm quá trình suy giảm chức năng thận ở bệnh nhân tiền lọc thận [ 77 ]. Một số nghiên cứu cho thấy việc bổ sung axit amin như lysine có thể cải thiện tình trạng vôi hóa mạch máu [ 78 ]. Ngược lại, tryptophan và tyrosine là tiền chất của URS và do đó có thể gây hại. Như đã đề cập ở trên, vai trò của việc bổ sung BCAA cũng phải được làm rõ.

6. Kết luận

Kết quả của bài đánh giá này ủng hộ tác dụng có lợi của VLDP + KA ở bệnh nhân Bệnh thận mạn tính đối với chức năng thận và các thông số chuyển hóa khác nhau, đặc biệt là tình trạng nhiễm toan, kháng insulin và chuyển hóa xương mà không làm thay đổi tình trạng dinh dưỡng. Tuy nhiên, bằng chứng vẫn chưa thuyết phục về tác dụng của VLDP + Ketoacid (Ketosteril) đối với tỷ lệ tử vong và các biến cố tim mạch.

Khuyến nghị sử dụng Ketoacid (Ketosteril) vẫn chưa đạt được sự đồng thuận và vẫn là lựa chọn thay thế thứ hai. Một số ít hiệp hội quốc tế và quốc gia hiện nay khuyến nghị bổ sung KA trong việc quản lý CKD ( Bảng 4 ).

Bảng 4.

VLDP/LDP và KA ở những bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính không lọc máu.

Giai đoạn CKD	Hướng dẫn thực hành lâm sàng của NKF/KDOQI về dinh dưỡng trong suy thận mãn tính, 2000 [ 79 ]	Hướng dẫn của ESPEN về dinh dưỡng qua đường tiêu hóa: Suy thận ở người lớn, 2006 [ 80 ]	Hướng dẫn KHA-CARI của Úc [ 81 ]	KDIGO, 2012 [ 82 ]	Hiệp hội quốc tế về dinh dưỡng và chuyển hóa thận, 2013 [ 83 ]	Đánh giá, 2017, NEJM [ 84 ]
3	0,60–0,75 g/kg/ngày protein	0,55–0,6 g/kg/ngày protein	0,75–1,0 g/kg/ngày protein	<1,3 g/kg/ngày protein	0,6 và 0,8 g/kg/ngày protein, ≥50% protein của HBV	Protein <1,0 g/kg/ngày (xem xét 0,6–0,8 nếu eGFR <45 mL/phút/1,73 m2 ^hoặc tiến triển nhanh)
4–5	0,60–0,75 g/kg/ngày protein	0,55–0,6 g/kg/ngày protein (2/3 HBV) hoặc ~0,3 g/kg/ngày protein bổ sung KAs/EAAs (0,1 g/kg/ngày)	0,75–1,0 g/kg/ngày	0,8 g/kg/ngày protein	0,6 và 0,8 g/kg/ngày protein, ≥50% protein của HBV	0,6–0,8 g/kg/ngày protein, bao gồm 50% protein HBV, hoặc <0,6 khi bổ sung EAA hoặc KA (0,1 g/kg/ngày)

HBV: giá trị sinh học cao. KA: chất tương tự ketoacid. EAAs: axit amin thiết yếu.

7. Hướng đi trong tương lai

Sự tuân thủ thấp là một cảnh báo chính khi kê đơn VLPD + KAs. Sự khác biệt về chế độ ăn uống theo dân tộc và văn hóa giữa các quần thể CKD đặt ra câu hỏi liệu kết quả của các thử nghiệm hạn chế protein có thể áp dụng trên phạm vi quốc tế hay không. Một hạn chế khác là tác dụng phụ của KAs. Chúng có thể gây ra các đợt tăng canxi huyết do hàm lượng canxi và các triệu chứng khó chịu ở đường tiêu hóa.

Ở một quốc gia đang phát triển không dễ dàng tiếp cận nguồn lực y tế, so với chi phí thẩm phân duy trì, chi phí thấp của KAs có thể là một chiến lược thay thế hấp dẫn. Xem xét chi phí trung bình hàng năm khoảng 34.072 € cho thẩm phân và 1440 € cho chế độ ăn, điều trị bệnh nhân bằng VLDP + KA và trì hoãn điều trị thẩm phân sẽ giúp tiết kiệm tài chính đáng kể [ 85 ]. Ở các nước phương Tây, VLPD + KAs có thể được đề xuất như một công cụ khả thi để giảm chi phí CKD và hoãn thẩm phân khi chờ trưởng thành lỗ rò hoặc ghép thận sống. Y học cá nhân hóa là một trong những mô hình lâm sàng mới nổi trong thiên niên kỷ mới. Ngoài ra, việc lựa chọn nhiều chế độ ăn liên quan đến đặc điểm của bệnh nhân có thể dẫn đến việc tuân thủ tốt hơn [ 86 ]. Cần có thêm các nghiên cứu để xác định các yếu tố ảnh hưởng đến việc tuân thủ của bệnh nhân. Thẩm phân tăng dần, kết hợp phương pháp thẩm phân dinh dưỡng, có thể là một lựa chọn để tránh việc bắt đầu thẩm phân máu ba lần một tuần đột ngột và nên là một trong những lựa chọn điều trị mới khả thi. Ngoài ra, cần có thêm nghiên cứu để xác định liều lượng KAs tối ưu và vai trò của chế độ ăn này đối với quá trình sản xuất độc tố urê.

Tài liệu bổ sung

Những thông tin sau đây có sẵn trực tuyến tại https://www.mdpi.com/2072-6643/11/9/2071/s1 . Hình S1: Quy trình xác định cho các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên.

Nhấp vào đây để xem thêm tệp dữ liệu. ^{(49,6KB, pdf)}

Đóng góp của tác giả

Viết—Đánh giá & Biên tập, LK, MCdO và DF

Tài trợ

Nghiên cứu này được tài trợ bởi Hospices Civils de Lyon và Université de Lyon và Fresenius Kabi.

Xung đột lợi ích

DF và LK đã nhận được thù lao từ Fresenius Kabi. Fresenius Kabi không có vai trò gì trong việc thiết kế, thực hiện, diễn giải hoặc viết nghiên cứu. MCdO không có xung đột lợi ích nào để tuyên bố.

Tài liệu tham khảo

1.Brenner BM, Meyer TW, Hostetter TH Lượng protein hấp thụ trong chế độ ăn và bản chất tiến triển của bệnh thận: Vai trò của tổn thương cầu thận do huyết động trong quá trình sinh bệnh của bệnh xơ cầu thận tiến triển ở người già, cắt bỏ thận và bệnh thận nội tại. N. Engl. J. Med. 1982;307:652–659. doi: 10.1056/NEJM198209093071104. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
2.Shah AP, Kalantar-Zadeh K., Kopple JD Có vai trò nào cho các chất bổ sung ketoacid trong việc quản lý CKD không? Am. J. Kidney Dis. 2015;65:659–673. doi: 10.1053/j.ajkd.2014.09.029. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
3.Milovanova L., Fomin V., Moiseev S., Taranova M., Milovanov Y., Lysenko Kozlovskaya L., Kozlov V., Kozevnikova E., Milovanova S., Lebedeva M., et al. Tác dụng của các chất tương tự axit amin thiết yếu кeto và chế độ ăn hạn chế protein đối với các protein hình thái (FGF-23 và Klotho) ở bệnh nhân mắc bệnh кidney mãn tính giai đoạn 3b-4: Một nghiên cứu thí điểm ngẫu nhiên. Clin. Exp. Nephrol. 2018;22:1351–1359. doi: 10.1007/s10157-018-1591-1. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
4.Teplan V., Schück O., Racek J., Mareckova O., Stollova M., Hanzal V., Malý J. Giảm dimethylarginine bất đối xứng trong huyết tương ở những bệnh nhân béo phì mắc bệnh thận mãn tính sau ba năm áp dụng chế độ ăn ít protein bổ sung axit amin keto: Một thử nghiệm có đối chứng ngẫu nhiên. Wien. Klin. Wochenschr. 2008;120:478–485. doi: 10.1007/s00508-008-0987-4. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
5.Teplan V., Schück O., Knotek A., Hajný J., Horácková M., Kvapil M. Nghiên cứu đa trung tâm của Séc Tăng cường tác dụng chuyển hóa của erythropoietin và axit keto ở bệnh nhân CRF trong chế độ ăn ít protein: Nghiên cứu đa trung tâm của Séc. Là. J. Bệnh thận. 2003;41:S26–S30. doi: 10.1053/ajkd.2003.50079. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
6.Bernhard J., Beaufrère B., Laville M., Fouque D. Phản ứng thích nghi với chế độ ăn ít protein ở bệnh nhân suy thận mạn tính trước khi chạy thận nhân tạo. J. Am. Soc. Nephrol. 2001;12:1249–1254. doi: 10.1681/ASN.V1261249. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
7.Hecking E., Andrzejewski L., Prellwitz W., Opferkuch W., Müller D., Port FK Một nghiên cứu có kiểm soát về việc bổ sung các axit amin thiết yếu và axit alpha-keto trong việc quản lý bảo tồn bệnh nhân suy thận mãn tính. Z. Ernahrungswiss. 1982;21:299–311. doi: 10.1007/BF02020747. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
8.Wang D., Wei L., Yang Y., Liu H. Bổ sung chế độ ăn uống với ketoacid bảo vệ chống lại tổn thương oxy hóa do CKD gây ra và rối loạn chức năng ty thể ở cơ xương của 5/6 con chuột bị cắt bỏ thận. Cơ xương. 2018;8:18. doi: 10.1186/s13395-018-0164-z. [ DOI ] [ bài báo miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
9.Liu D., Wu M., Li L., Gao X., Yang B., Mei S., Fu L., Mei C. Chế độ ăn ít protein bổ sung ketoacid làm chậm sự tiến triển của bệnh thận do tiểu đường bằng cách ức chế stress oxy hóa ở mô hình chuột KKAy. Br. J. Nutr. 2018;119:22–29. doi: 10.1017/S0007114517003208. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
10.Zhang J.-Y., Yin Y., Ni L., Long Q., You L., Zhang Q., Lin S.-Y., Chen J. Chế độ ăn ít protein bổ sung ketoacid cải thiện tình trạng protein niệu ở chuột bị cắt bỏ 3/4 thận bằng cách ức chế trực tiếp hệ thống renin-angiotensin trong thận. Br. J. Nutr. 2016;116:1491–1501. doi: 10.1017/S0007114516003536. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
11.Zhang Y., Huang J., Yang M., Gu L., Ji J., Wang L., Yuan W. Tác động của chế độ ăn ít protein bổ sung axit keto lên quá trình tự thực và viêm ở 5/6 con chuột bị cắt bỏ thận. Biosci. Rep. 2015;35:e00263. doi: 10.1042/BSR20150069. [ DOI ] [ bài báo miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
12.Wang D.-T., Lu L., Shi Y., Geng Z.-B., Yin Y., Wang M., Wei L.-B. Việc bổ sung ketoacid góp phần điều hòa tăng con đường Wnt7a/Akt/p70S6K và điều hòa giảm hệ thống apoptosis và ubiquitin-proteasome trong cơ của 5/6 con chuột bị cắt bỏ thận. Br. J. Nutr. 2014;111:1536–1548. doi: 10.1017/S0007114513004091. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
13.Gao X., Wu J., Dong Z., Hua C., Hu H., Mei C. Một chế độ ăn ít protein bổ sung ketoacid có vai trò bảo vệ chống lại stress oxy hóa của mô thận chuột sau phẫu thuật cắt bỏ 5/6 thận tốt hơn so với chế độ ăn ít protein đơn thuần. Br. J. Nutr. 2010;103:608–616. doi: 10.1017/S0007114509992108. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
14.Gao X., Huang L., Grosjean F., Esposito V., Wu J., Fu L., Hu H., Tan J., He C., Gray S., et al. Chế độ ăn ít protein bổ sung ketoacid làm giảm mức độ nghiêm trọng của bệnh thận ở 5/6 con chuột bị cắt thận: Vai trò của KLF15. Kidney Int. 2011;79:987. doi: 10.1038/ki.2010.539. [ DOI ] [ bài báo miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
15.Maniar S., Beaufils H., Laouari D., Forget D., Kleinknecht C. Chế độ ăn ít protein bổ sung bảo vệ thận chuột mà không gây suy dinh dưỡng. J. Lab. Clin. Med. 1992;120:851–860. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
16.Laouari D., Jean G., Kleinknecht C., Broyer M. Tăng trưởng, huyết tương tự do và axit amin cơ ở chuột bị urê máu được cho ăn nhiều chế độ ăn ít protein khác nhau. Pediatr. Nephrol. 1991;5:318–322. doi: 10.1007/BF00867491. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
17.Benjelloun AS, Merville P., Cambar J., Aparicio M. Tác động của chế độ ăn ít protein lên bài tiết glycosaminoglycan qua nước tiểu ở chuột được điều trị bằng adriamycin. Nephron. 1993;64:242–248. doi: 10.1159/000187321. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
18.Barsotti G., Moriconi L., Cupisti A., Dani L., Ciardella F., Lupetti S., Giovannetti S. Bảo vệ chức năng thận và tình trạng dinh dưỡng ở chuột bị urê huyết bằng chế độ ăn bổ sung ít protein, ít phốt pho. Nephron. 1988;49:197–202. doi: 10.1159/000185055. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
19.Meisinger E., Gretz N., Strauch M. Tăng lọc do bổ sung axit amin và axit keto trong chế độ ăn ít protein: Ảnh hưởng đến protein niệu. Infus. Klin Ernahr. 1987;14(Phụ lục 5):26–29. doi: 10.1159/000226323. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
20.Di Iorio BR, Marzocco S., Bellasi A., De Simone E., Dal Piaz F., Rocchetti MT, Cosola C., Di Micco L., Gesualdo L. Liệu pháp dinh dưỡng làm giảm quá trình carbamyl hóa protein thông qua việc giảm urê trong bệnh thận mãn tính. Nephrol. Quay số. Cấy ghép. 2018;33:804–813. doi: 10.1093/ndt/gfx203. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
21.Garneata L., Stancu A., Dragomir D., Stefan G., Mircescu G. Chế độ ăn chay bổ sung ketoanalogue rất ít protein và tiến triển của CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 2016;27:2164–2176. doi: 10.1681/ASN.2015040369. [ DOI ] [ bài báo miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
22.Di Iorio B., Di Micco L., Torraca S., Sirico ML, Russo L., Pota A., Mirenghi F., Russo D. Tác động cấp tính của chế độ ăn rất ít protein đối với mức FGF23: Một nghiên cứu ngẫu nhiên. Phòng khám. J. Am. Sóc. Nephrol. 2012;7:581–587. doi: 10.2215/CJN.07640711. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
23.Marzocco S., Dal Piaz F., Di Micco L., Torraca S., Sirico ML, Tartaglia D., Autore G., Di Iorio B. Chế độ ăn rất ít protein làm giảm nồng độ indoxyl sulfate trong bệnh thận mãn tính. Thanh lọc máu. 2013;35:196–201. doi: 10.1159/000346628. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
24.Di Iorio BR, Cucciniello E., Martino R., Frallicciardi A., Tortoriello R., Struzziero G. Tác dụng chống tăng protein niệu cấp tính và kéo dài của chế độ ăn ít protein trong bệnh thận mãn tính. G Ý. Nefrol. 2009;26:608–615. [ PubMed ] [ Học giả Google ]
25.Menon V., Kopple JD, Wang X., Beck GJ, Collins AJ, Kusek JW, Greene T., Levey AS, Sarnak MJ Ảnh hưởng của chế độ ăn rất ít protein đến kết quả: Theo dõi dài hạn Nghiên cứu Sửa đổi chế độ ăn trong bệnh thận (MDRD). Am. J. Kidney Dis. 2009;53:208–217. doi: 10.1053/j.ajkd.2008.08.009. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
26.Mircescu G., Gârneaţă L., Stancu SH, Căpuşă C. Ảnh hưởng của chế độ ăn thiếu protein bổ sung trong bệnh thận mãn tính. J. Ren. Dinh dưỡng. 2007;17:179–188. doi: 10.1053/j.jrn.2006.12.012. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
27.Gennari FJ, Hood VL, Greene T., Wang X., Levey AS Ảnh hưởng của lượng protein trong chế độ ăn uống đến nồng độ CO2 toàn phần trong huyết thanh ở bệnh thận mãn tính: Kết quả nghiên cứu về việc thay đổi chế độ ăn uống trong bệnh thận. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006;1:52–57. doi: 10.2215/CJN.00060505. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
28.Menon V., Wang X., Greene T., Beck GJ, Kusek JW, Selhub J., Levey AS, Sarnak MJ Homocysteine trong bệnh thận mãn tính: Tác dụng của chế độ ăn ít protein và bổ sung vitamin B. Kidney Int. 2005;67:1539–1546. doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00234.x. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
29.Feiten SF, Draibe SA, Watanabe R., Duenhas MR, Baxmann AC, Nerbass FB, Cuppari L. Tác động ngắn hạn của chế độ ăn rất ít protein bổ sung ketoacid ở bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính không thẩm phân. Eur. J. Clin. Nutr. 2005;59:129–136. doi: 10.1038/sj.ejcn.1602050. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
30.Prakash S., Pande DP, Sharma S., Sharma D., Bal CS, Kulkarni H. Thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược để đánh giá hiệu quả của chế độ ăn keto trong suy thận mãn tính trước khi phân tích. J. Ren. Nutr. 2004;14:89–96. doi: 10.1053/j.jrn.2004.01.008. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
31.Di Iorio BR, Minutolo R., De Nicola L., Bellizzi V., Catapano F., Iodice C., Rubino R., Conte G. Bổ sung chế độ ăn rất ít protein giúp cải thiện khả năng đáp ứng với erythropoietin trong bệnh suy thận mãn tính. Thận Int. 2003;64:1822–1828. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00282.x. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
32.Malvy D., Maingourd C., Pengloan J., Bagros P., Nivet H. Tác động của việc hạn chế protein nghiêm ngặt với các chất tương tự keto ở bệnh nhân suy thận tiến triển. J. Am. Coll. Nutr. 1999;18:481–486. doi: 10.1080/07315724.1999.10718887. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
33.Kopple JD, Levey AS, Greene T., Chumlea WC, Gassman JJ, Hollinger DL, Maroni BJ, Merrill D., Scherch LK, Schulman G., et al. Ảnh hưởng của việc hạn chế protein trong chế độ ăn uống đối với tình trạng dinh dưỡng trong Nghiên cứu về việc điều chỉnh chế độ ăn uống trong bệnh thận. Kidney Int. 1997;52:778–791. doi: 10.1038/ki.1997.395. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
34.Levey AS, Adler S., Caggiula AW, England BK, Greene T., Hunsicker LG, Kusek JW, Rogers NL, Teschan PE Tác động của việc hạn chế protein trong chế độ ăn đối với sự tiến triển của bệnh thận tiến triển trong Nghiên cứu về việc thay đổi chế độ ăn trong bệnh thận. Am. J. Kidney Dis. 1996;27:652–663. doi: 10.1016/S0272-6386(96)90099-2. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
35.Klahr S., Levey AS, Beck GJ, Caggiula AW, Hunsicker L., Kusek JW, Striker G. Tác động của việc hạn chế protein trong chế độ ăn và kiểm soát huyết áp đối với sự tiến triển của bệnh thận mãn tính. Nhóm nghiên cứu về việc thay đổi chế độ ăn trong bệnh thận. N. Engl. J. Med. 1994;330:877–884. doi: 10.1056/NEJM199403313301301. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
36.Coggins CH, Dwyer JT, Greene T., Petot G., Snetselaar LG, Van Lente F. Những thay đổi lipid huyết thanh liên quan đến chế độ ăn protein đã sửa đổi: Kết quả từ giai đoạn khả thi của Nghiên cứu sửa đổi chế độ ăn trong bệnh thận. Am. J. Kidney Dis. 1994;23:514–523. doi: 10.1016/S0272-6386(12)80372-6. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
37.Lindenau K., Abendroth K., Kokot F., Vetter K., Rehse C., Fröhling PT Tác dụng điều trị của axit keto đối với chứng loạn dưỡng xương do thận. Một nghiên cứu có đối chứng có triển vọng. Nephron. 1990;55:133–135. doi: 10.1159/000185940. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
38.Jungers P., Chauveau P., Ployard F., Lebkiri B., Ciancioni C., Man NK So sánh chế độ ăn ketoacid và ít protein đối với tiến triển suy thận mãn tính tiến triển. Kidney Int. Bổ sung. 1987;22:S67–S71. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
39.Mitch WE, Walser M., Sapir DG Tiết kiệm nitơ do leucine gây ra so với tiết kiệm nitơ do chất tương tự keto của nó, alpha-ketoisocaproate, gây ra ở người béo phì đang nhịn ăn. J. Clin. Investig. 1981;67:553–562. doi: 10.1172/JCI110066. [ DOI ] [ bài báo miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
40.Goodship TH, Mitch WE, Hoerr RA, Wagner DA, Steinman TI, Young VR Thích ứng với chế độ ăn ít protein ở bệnh nhân suy thận: Sự chuyển hóa leucine và cân bằng nitơ. J. Am. Soc. Nephrol. 1990;1:66–75. doi: 10.1681/ASN.V1166. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
41.Garibotto G., Sofia A., Parodi EL, Ansaldo F., Bonanni A., Picciotto D., Signori A., Vettore M., Tessari P., Verzola D. Tác dụng của Protein thấp và Bổ sung Protein rất thấp Chế độ ăn kiêng, về tốc độ luân chuyển protein cơ bắp ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn. Thận Int. Dân biểu 2018;3:701–710. doi: 10.1016/j.ekir.2018.01.003. [ DOI ] [ Bài viết miễn phí của PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
42.Walser M., Coulter AW, Dighe S., Crantz FR Tác dụng của các chất tương tự keto của các axit amin thiết yếu trong bệnh urê huyết mãn tính nghiêm trọng. J. Clin. Investig. 1973;52:678–690. doi: 10.1172/JCI107229. [ DOI ] [ bài báo miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
43.Tom K., Young VR, Chapman T., Masud T., Akpele L., Maroni BJ Phản ứng thích nghi dài hạn với hạn chế protein trong chế độ ăn uống ở bệnh nhân suy thận mãn tính. Am. J. Physiol. 1995;268:E668–E677. doi: 10.1152/ajpendo.1995.268.4.E668. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
44.Koppe L., Mafra D., Fouque D. Probiotics và bệnh thận mãn tính. Kidney Int. 2015;88:958–966. doi: 10.1038/ki.2015.255. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
45.Vaziri ND, Wong J., Pahl M., Piceno YM, Yuan J., Desantis TZ, Ni Z., Nguyen T.-H., Andersen GL Bệnh thận mãn tính làm thay đổi hệ vi khuẩn đường ruột. Kidney Int. 2012;83:308–315. doi: 10.1038/ki.2012.345. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
46.Walser M., Jarskog FL, Hill SB Chuyển hóa ketoacid chuỗi nhánh ở bệnh nhân suy thận mãn tính. Am. J. Clin. Nutr. 1989;50:807–813. doi: 10.1093/ajcn/50.4.807. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
47.Koppe L., Nyam E., Vivot K., Manning Fox JE, Dai X.-Q., Nguyen BN, Trudel D., Attané C., Moullé VS, MacDonald PE, et al. Urê làm suy yếu quá trình phân giải tế bào β và tiết insulin ở bệnh thận mãn tính. J. Clin. Investig. 2016;126:3598–3612. doi: 10.1172/JCI86181. [ DOI ] [ bài báo miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
48.Vaziri ND, Yuan J., Norris K. Vai trò của urê trong rối loạn chức năng hàng rào ruột và phá vỡ mối nối chặt biểu mô trong bệnh thận mãn tính. Am. J. Nephrol. 2013;37:1–6. doi: 10.1159/000345969. [ DOI ] [ bài báo miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
49.D’Apolito M., Du X., Zong H., Catucci A., Maiuri L., Trivisano T., Pettoello-Mantovani M., Campanozzi A., Raia V., Pessin JE, và những người khác. Sự tạo ra ROS do urê gây ra gây kháng insulin ở chuột bị suy thận mãn tính. J. Lâm sàng. Điều tra. 2009;120:203–213. doi: 10.1172/JCI37672. [ DOI ] [ Bài viết miễn phí của PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
50.Koeth RA, Kalantar-Zadeh K., Wang Z., Fu X., Tang WHW, Hazen SL Carbamyl hóa protein dự đoán tỷ lệ tử vong ở ESRD. J. Am. Soc. Nephrol. 2013;24:853–861. doi: 10.1681/ASN.2012030254. [ DOI ] [ bài báo miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
51.Chauveau P., Koppe L., Combe C., Lasseur C., Trolonge S., Aparicio M. Chế độ ăn chay và bệnh thận mãn tính. Nephrol. Dial. Cấy ghép. 2018;34:199–207. doi: 10.1093/ndt/gfy164. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
52.Bellizzi V., Di Iorio BR, De Nicola L., Minutolo R., Zamboli P., Trucillo P., Catapano F., Cristofano C., Scalfi L., Conte G., và những người khác. Chế độ ăn rất ít protein bổ sung ketoanalog giúp cải thiện việc kiểm soát huyết áp ở bệnh thận mãn tính. Thận Int. 2007;71:245–251. doi: 10.1038/sj.ki.5001955. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
53.de Brito-Ashurst I., Varagunam M., Raftery MJ, Yaqoob MM Bổ sung bicarbonate làm chậm quá trình tiến triển của CKD và cải thiện tình trạng dinh dưỡng. J. Am. Soc. Nephrol. 2009;20:2075–2084. doi: 10.1681/ASN.2008111205. [ DOI ] [ bài báo miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
54.Menon V., Tighiouart H., Vaughn NS, Beck GJ, Kusek JW, Collins AJ, Greene T., Sarnak MJ Huyết thanh bicarbonate và kết quả dài hạn ở CKD. Am. J. Kidney Dis. 2010;56:907–914. doi: 10.1053/j.ajkd.2010.03.023. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
55.Lorenzo C., Nath SD, Hanley AJG, Abboud HE, Haffner SM Mối quan hệ giữa tỷ lệ lọc cầu thận thấp với các rối loạn chuyển hóa ở những cá nhân không bị tiểu đường và có albumin niệu bình thường. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008;3:783–789. doi: 10.2215/CJN.02730707. [ DOI ] [ bài báo miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
56.Mak RH Insulin và vai trò của nó trong bệnh thận mãn tính. Pediatr. Nephrol. 2008;23:355–362. doi: 10.1007/s00467-007-0611-2. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
57.Menon V., Greene T., Pereira AA, Wang X., Beck GJ, Kusek JW, Collins AJ, Levey AS, Sarnak MJ Hemoglobin glycosyl hóa và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính không do tiểu đường. JASN. 2005;16:3411–3417. doi: 10.1681/ASN.2005050552. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
58.Rigalleau V., Blanchetier V., Combe C., Guillot C., Deleris G., Aubertin J., Aparicio M., Gin H. Chế độ ăn ít protein cải thiện độ nhạy insulin của sản xuất glucose nội sinh ở bệnh nhân urê huyết trước khi lọc máu. Am. J. Clin. Nutr. 1997;65:1512–1516. doi: 10.1093/ajcn/65.5.1512. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
59.Rigalleau V., Combe C., Blanchetier V., Aubertin J., Aparicio M., Gin H. Chế độ ăn ít protein trong bệnh urê huyết: Tác động lên quá trình chuyển hóa glucose và tốc độ sản xuất năng lượng. Kidney Int. 1997;51:1222–1227. doi: 10.1038/ki.1997.167. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
60.Fontana L., Cummings NE, Arriola Apelo SI, Neuman JC, Kasza I., Schmidt BA, Cava E., Spelta F., Tosti V., Syed FA, et al. Giảm tiêu thụ axit amin chuỗi nhánh cải thiện sức khỏe trao đổi chất. Cell Rep. 2016;16:520–530. doi: 10.1016/j.celrep.2016.05.092. [ DOI ] [ bài báo miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
61.Hahn D., Hodson EM, Fouque D. Chế độ ăn ít protein cho người lớn không bị tiểu đường mắc bệnh thận mãn tính. Cochrane Database Syst. Rev. 2018;10:CD001892. doi: 10.1002/14651858.CD001892.pub4. [ DOI ] [ PMC free article ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
62.Li A., Lee HY, Lin YC Tác động của Ketoanalogues lên sự suy giảm bệnh thận mãn tính: Phân tích tổng hợp. Chất dinh dưỡng. 2019;26:957. doi: 10.3390/nu11050957. [ DOI ] [ bài báo miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
63.Chauveau P., Combe C., Rigalleau V., Vendrely B., Aparicio M. Chế độ ăn hạn chế protein có liên quan đến việc giảm protein niệu: Hậu quả đối với sự tiến triển của suy thận. J. Ren. Nutr. 2007;17:250–257. doi: 10.1053/j.jrn.2007.02.007. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
64.Di Iorio BR, Bellizzi V., Bellasi A., Torraca S., D’Arrigo G., Tripepi G., Zoccali C. Phosphate làm giảm tác dụng chống protein niệu của chế độ ăn rất ít protein ở bệnh nhân CKD. Nephrol. Dial. Transplant. 2013;28:632–640. doi: 10.1093/ndt/gfs477. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
65.Bellizzi V., Chiodini P., Cupisti A., Viola BF, Pezzotta M., De Nicola L., Minutolo R., Barsotti G., Piccoli GB, Di Iorio B. Chế độ ăn rất ít protein cộng với ketoacid trong bệnh thận mãn tính và nguy cơ tử vong trong giai đoạn cuối của bệnh thận: Một nghiên cứu có đối chứng theo nhóm lịch sử. Nephrol. Dial. Transplant. 2015;30:71–77. doi: 10.1093/ndt/gfu251. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
66.Chauveau P., Couzi L., Vendrely B., de Précigout V., Combe C., Fouque D., Aparicio M. Kết quả dài hạn về liệu pháp thay thế thận ở những bệnh nhân trước đây đã được bổ sung chế độ ăn rất ít protein bổ sung axit keto. Am. J. Clin. Nutr. 2009;90:969–974. doi: 10.3945/ajcn.2009.27980. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
67.Koppe L., Fouque D. Vai trò của việc hạn chế protein ngoài các chất ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosterone trong việc quản lý CKD. Am. J. Kidney Dis. 2018;73:248–257. doi: 10.1053/j.ajkd.2018.06.016. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
68.Jiang Z., Zhang X., Yang L., Li Z., Qin W. Tác dụng của chế độ ăn hạn chế protein bổ sung chất tương tự keto trong bệnh thận mãn tính: Tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp. Int. Urol. Nephrol. 2016;48:409–418. doi: 10.1007/s11255-015-1170-2. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
69.Chauveau P., Barthe N., Rigalleau V., Ozenne S., Castaing F., Delclaux C., de Précigout V., Combe C., Aparicio M. Kết quả tình trạng dinh dưỡng và thành phần cơ thể của bệnh nhân urê huyết khi áp dụng chế độ ăn rất ít protein. Am. J. Kidney Dis. 1999;34:500–507. doi: 10.1016/S0272-6386(99)70078-8. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
70.Bellizzi V., Calella P., Hernández JN, González VF, Lira SM, Torraca S., Arronte RU, Cirillo P., Minutolo R., Montúfar Cárdenas RA An toàn và hiệu quả của chế độ ăn ít protein có bổ sung ketoaxit ở bệnh nhân tiểu đường mắc bệnh tiểu đường bệnh thận mãn tính. BMC Nephrol. 2018;19:110. doi: 10.1186/s12882-018-0914-5. [ DOI ] [ Bài viết miễn phí của PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
71.Aparicio M., Chauveau P., Combe C. Chế độ ăn ít protein và kết quả của bệnh nhân thận. J. Nephrol. 2001;14:433–439. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
72.Zoccali C., Mallamaci F. Quan điểm của người điều phối: Chế độ ăn ít protein trong bệnh thận mãn tính: Hiệu quả, hiệu suất và phương pháp điều trị dinh dưỡng chính xác trong bệnh thận. Nephrol. Dial. Transplant. 2018;33:387–391. doi: 10.1093/ndt/gfx374. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
73.Brunori G., Viola BF, Parrinello G., De Biase V., Como G., Franco V., Garibotto G., Zubani R., Cancarini GC Hiệu quả và tính an toàn của chế độ ăn rất ít protein khi hoãn chạy thận nhân tạo ở người cao tuổi: Một nghiên cứu có đối chứng đa trung tâm ngẫu nhiên có triển vọng. Am. J. Kidney Dis. 2007;49:569–580. doi: 10.1053/j.ajkd.2007.02.278. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
74.Misra M., Nolph K. Hiệu quả và tính an toàn của chế độ ăn rất ít protein ở người cao tuổi: Các lựa chọn là gì? Am. J. Kidney Dis. 2008;51:530–531. doi: 10.1053/j.ajkd.2007.11.034. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
75.Piccoli GB, Leone F., Attini R., Parisi S., Fassio F., Deagostini MC, Ferraresi M., Clari R., Ghiotto S., Biolcati M., và những người khác. Mối liên quan giữa chế độ ăn bổ sung ít protein với sự phát triển của thai nhi ở phụ nữ mang thai mắc bệnh thận mạn. Phòng khám. J. Am. Sóc. Nephrol. 2014;9:864–873. doi: 10.2215/CJN.06690613. [ DOI ] [ Bài viết miễn phí của PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
76.Jiang N., Qian J., Sun W., Lin A., Cao L., Wang Q., Ni Z., Wan Y., Linholm B., Axelsson J., et al. Bảo tồn tốt hơn chức năng thận còn lại ở những bệnh nhân thẩm phân phúc mạc được điều trị bằng chế độ ăn ít protein bổ sung axit keto: Một thử nghiệm ngẫu nhiên, có triển vọng. Nephrol. Dial. Transplant. 2009;24:2551–2558. doi: 10.1093/ndt/gfp085. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
77.Chen J.-B., Cheng B.-C., Kao T.-W. So sánh sự tiến triển của suy thận mãn tính: liều thấp so với liều chuẩn ketoacid. Kidney Res. Clin. Pract. 2012;31:A24. doi: 10.1016/j.krcp.2012.04.357. [ DOI ] [ Google Scholar ]
78.Shimomura A., Matsui I., Hamano T., Ishimoto T., Katou Y., Takehana K., Inoue K., Kusunoki Y., Mori D., Nakano C., et al. L-Lysine trong chế độ ăn uống ngăn ngừa vôi hóa động mạch ở chuột bị tăng urê do Adenine. JASN. 2014;25:1954–1965. doi: 10.1681/ASN.2013090967. [ DOI ] [ bài báo miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
79.Hướng dẫn thực hành lâm sàng về dinh dưỡng trong suy thận mạn tính K/DOQI, National Kidney Foundation. Am. J. Kidney Dis. 2000;35:S1–S140. doi: 10.1053/ajkd.2000.v35.aajkd03517. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
80.Cano N., Fiaccadori E., Tesinsky P., Toigo G., Druml W., DGEM (Hiệp hội Y học Dinh dưỡng Đức) Kuhlmann M., Mann H., Hörl WH, ESPEN (Hiệp hội Dinh dưỡng qua đường tiêu hóa và tiêm tĩnh mạch châu Âu) Hướng dẫn của ESPEN về Dinh dưỡng qua đường tiêu hóa: Suy thận ở người lớn. Clin. Nutr. 2006;25:295–310. doi: 10.1016/j.clnu.2006.01.023. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
81.Campbell KL, Rangan GK, Lopez-Vargas P., Tong A. KHA-CARI Hướng dẫn về bệnh thận đa nang trội nhiễm sắc thể thường: Quản lý chế độ ăn uống và lối sống. Semin. Nephrol. 2015;35:572–581. doi: 10.1016/j.semnephrol.2015.10.008. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
82.Levin A., Stevens PE Tóm tắt Hướng dẫn CKD KDIGO 2012: Đằng sau hậu trường, nhu cầu hướng dẫn và khuôn khổ để tiến lên phía trước. Kidney Int. 2014;85:49–61. doi: 10.1038/ki.2013.444. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
83.Carrero JJ, Stenvinkel P., Cuppari L., Ikizler TA, Kalantar-Zadeh K., Kaysen G., Mitch WE, Price SR, Wanner C., Wang AYM, et al. Nguyên nhân của hội chứng suy giảm năng lượng protein ở bệnh thận mạn tính: Tuyên bố đồng thuận từ Hiệp hội dinh dưỡng và chuyển hóa thận quốc tế (ISRNM) J. Ren. Nutr. 2013;23:77–90. doi: 10.1053/j.jrn.2013.01.001. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
84.Kalantar-Zadeh K., Fouque D. Quản lý dinh dưỡng của bệnh thận mãn tính. N. Engl. J. Med. 2017;377:1765–1776. doi: 10.1056/NEJMra1700312. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
85.Mennini FS, Russo S., Marcellusi A., Quintiliani G., Fouque D. Tác động kinh tế của việc điều trị bệnh thận mãn tính bằng chế độ ăn ít protein. J. Ren. Nutr. 2014;24:313–321. doi: 10.1053/j.jrn.2014.05.003. [ DOI ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
86.Piccoli GB, Nazha M., Capizzi I., Vigotti FN, Scognamiglio S., Consiglio V., Mongilardi E., Bilocati M., Avagnina P., Versino E. Chế độ ăn uống như một hệ thống: Một nghiên cứu quan sát điều tra hệ thống đa lựa chọn của chế độ ăn ít protein hạn chế vừa phải. BMC Nephrol. 2016;17:197. doi: 10.1186/s12882-016-0413-5. [ DOI ] [ bài báo miễn phí PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Dữ liệu liên quan

Phần này thu thập mọi trích dẫn dữ liệu, tuyên bố về tính khả dụng của dữ liệu hoặc tài liệu bổ sung có trong bài viết này.