Chiến lược kiểm soát phosphat huyết thanh từ ở bệnh nhân Bệnh thận mạn tính (CKD)

06/12/2024 15:29

Tóm tắt

Tăng phosphat máu là biến chứng thường gặp ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính (CKD), đặc biệt là những bệnh nhân cần điều trị thay thế thận.

Tầm quan trọng của việc kiểm soát phosphat huyết thanh từ lâu đã được công nhận dựa trên các nghiên cứu dịch tễ học quan sát liên kết mức phosphat tăng với các kết quả bất lợi và nguy cơ tử vong cao hơn.

Dữ liệu thực nghiệm tiếp tục ủng hộ vai trò của phosphat trong sự phát triển của bệnh xương và tim mạch. Những tiến bộ gần đây trong việc hiểu biết của chúng ta về các cơ chế liên quan đến cân bằng phosphat đã làm rõ rằng nồng độ phosphat huyết thanh phụ thuộc vào sự tương tác phức tạp giữa thận, đường ruột và xương, và được điều chỉnh chặt chẽ bởi một hệ thống nội tiết phức tạp.

Hơn nữa, nguồn phosphat trong chế độ ăn uống và việc sử dụng các chất phụ gia gốc phosphat trong thực phẩm công nghiệp là những yếu tố bổ sung có tầm quan trọng đặc biệt đối với CKD. Không có gì ngạc nhiên khi việc kiểm soát tình trạng tăng phosphat máu rất khó khăn và mặc dù có nhiều cách tiếp cận, nhưng vẫn không thành công ở nhiều bệnh nhân. Một vấn đề khác là thực tế là tác dụng có lợi của việc hạ phosphat đối với các kết quả lâm sàng khó khăn trong các thử nghiệm can thiệp vẫn đang là vấn đề gây tranh cãi.

Trong bài đánh giá này, chúng tôi thảo luận về các phương pháp điều trị hiện có để kiểm soát tình trạng tăng phosphat máu, bao gồm hạn chế phosphat trong chế độ ăn, giảm hấp thu phosphat ở ruột, loại bỏ phosphat bằng thẩm phân và quản lý chứng loạn dưỡng xương do thận, đặc biệt tập trung vào những thách thức và hạn chế thực tế, cũng như những lợi ích và tác hại tiềm ẩn.

Từ khóa: bệnh thận mãn tính, thẩm phân, chế độ ăn, tăng phosphat máu, chất gắn phosphat, loạn dưỡng xương do thận

Tăng phosphat máu là biến chứng thường gặp ở bệnh nhân CKD, đặc biệt là những người mắc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD). Nhìn chung, nồng độ phosphat huyết thanh cao chỉ được quan sát thấy ở giai đoạn cuối của CKD. Sự gia tăng sớm hơn trong quá trình CKD được ngăn ngừa bằng cách kích hoạt các cơ chế bù trừ mạnh mẽ, bao gồm sự gia tăng yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23 (FGF23) và tiết hormone tuyến cận giáp (PTH).

Cả hai hormone đều làm tăng bài tiết phân số phosphat trên mỗi nephron hoạt động, bù đắp cho tình trạng mất dần khối lượng nephron hoạt động. ¹ Ở CKD tiến triển, các cơ chế này dần dần không thể khắc phục được lượng phosphat liên tục từ chế độ ăn uống, dẫn đến cân bằng phosphat dương tính và tăng phosphat máu.

Việc sử dụng một số loại thuốc, chủ yếu là vitamin D và các dẫn xuất hoạt động của vitamin D, có thể làm trầm trọng thêm tình trạng cân bằng dương tính này bằng cách tăng hấp thu phosphat ở ruột. Chuyển hóa xương bị thay đổi cũng có thể đóng một vai trò trong tình trạng tăng phosphat máu thông qua 2 con đường riêng biệt: một mặt, sự gia tăng tiêu xương đặc trưng của trạng thái chuyển hóa xương cao làm tăng dòng phosphat từ xương vào máu trong giai đoạn CKD tiến triển; mặt khác, mất khả năng đệm xương đặc trưng của trạng thái chuyển hóa xương thấp làm giảm khả năng đệm xương của mức phosphat ngoại bào tăng đã có trong các giai đoạn CKD sớm hơn.

Tuy nhiên, nồng độ phosphat huyết thanh không chỉ là kết quả của quá trình tiêu thụ, hấp thụ và bài tiết phosphat. Một nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng con đường nội bào nicotinamide phosphoribosyl transferase (Nampt)/(NAD+) đóng vai trò cơ bản trong hoạt động của các chất vận chuyển phosphat ở thận và ruột.

Do đó, nó điều chỉnh sự dịch chuyển phosphat xuyên tế bào độc lập với việc tiêu thụ phosphat qua đường uống và góp phần vào sự thay đổi trong ngày của nồng độ phosphat huyết thanh.

Hơn nữa, trong một số tình trạng lâm sàng, phosphat huyết thanh có thể thay đổi do sự dịch chuyển phosphat từ không gian ngoại bào vào không gian nội bào hoặc ngược lại. Đáng chú ý nhất là sự dịch chuyển phosphate ra khỏi tế bào có thể xảy ra liên quan đến nhiễm toan lactic và nhiễm toan ceton do đái tháo đường, gây ra tình trạng tăng phosphate cấp tính nghiêm trọng. Ngoài việc thúc đẩy quá trình thoát phosphate của tế bào, nhiễm toan chuyển hóa có thể làm giảm quá trình phân giải đường và do đó làm giảm việc sử dụng phosphate của tế bào, dẫn đến tăng phosphate huyết thanh. 4 , 5 , 6

Trong thực hành lâm sàng, những tác động có hại của nồng độ phosphat huyết thanh cao ở CKD đã bị đánh giá thấp trong nhiều năm. Mặc dù sự đóng góp nổi tiếng của tình trạng giữ lại phosphat trong sự phát triển của cường cận giáp thứ phát, mãi đến cuối những năm 1990, tình trạng tăng phosphat huyết mới bắt đầu được đánh giá rộng rãi là một tác nhân gây hại tim mạch chính. Sử dụng dữ liệu từ Hệ thống dữ liệu thận Hoa Kỳ, Block và cộng sự phát hiện ra nguy cơ tử vong tăng (nguy cơ tương đối, 1,27) liên quan đến nồng độ phosphat huyết thanh >6,5 mg/dl.

Nguy cơ tăng vẫn có ý nghĩa thống kê ngay cả sau khi điều chỉnh các yếu tố gây nhiễu. ⁷ Sau đó, nhiều nghiên cứu dịch tễ học, cả trong dân số nói chung và ở bệnh nhân CKD, đã thắt chặt mối liên hệ giữa tình trạng dư thừa phosphat và các kết quả bất lợi. 8 , 9 , 10 , 11 Các nghiên cứu thực nghiệm đã làm sáng tỏ các cơ chế mà phosphat có thể ảnh hưởng xấu đến hệ tim mạch.

Tóm lại, phosphat có thể trực tiếp góp phần gây tổn thương mạch máu thông qua các tác động gây viêm lên tế bào cơ trơn mạch máu, gây ra rối loạn chức năng nội mô và thúc đẩy vôi hóa mạch máu. Hơn nữa, hàm lượng phosphate cao trong chế độ ăn uống có thể góp phần gây xơ vữa động mạch.

Bên cạnh độc tính tim mạch, tình trạng tăng phosphate máu cũng có liên quan đến sự tiến triển nhanh hơn của CKD. Lượng phosphate dư thừa cũng có thể gián tiếp gây ra các tác động có hại, ví dụ, bằng cách ức chế quá trình chuyển đổi thận từ vitamin D 25(OH) thành vitamin D 1,25(OH) ₂ và bằng cách kích thích tiết cả FGF23 và hormone tuyến cận giáp (PTH).

Dựa trên một khối lượng lớn bằng chứng lâm sàng và thực nghiệm, việc kiểm soát tình trạng tăng phosphat máu đã trở thành một yếu tố quan trọng trong việc quản lý bệnh nhân CKD. Tuy nhiên, phạm vi tối ưu cho nồng độ phosphat huyết thanh ở bệnh nhân CKD vẫn còn gây tranh cãi.

Các hướng dẫn của KDOQI năm 2011 đề xuất rằng nồng độ phosphat nên được giữ trong khoảng từ 3,5 đến 5,5 mg/dl, trong khi hướng dẫn KDIGO tiếp theo năm 2009 và bản cập nhật gần đây vào năm 2017 đã lựa chọn biện pháp kiểm soát ít nghiêm ngặt hơn, đề xuất rằng nồng độ phosphat tăng cao nên được hạ xuống mức bình thường. ²⁰

Trong thực hành lâm sàng hàng ngày, việc quản lý tình trạng tăng phosphat máu dựa trên 4 chiến lược chính:

(i) hạn chế lượng phosphat hấp thụ qua chế độ ăn;
(ii) giảm hấp thu phosphat qua đường ruột;
(iii) loại bỏ phosphat bằng thẩm phân; và
(iv) điều trị và phòng ngừa loạn dưỡng xương do thận.

Bài đánh giá này sẽ thảo luận về các phương pháp điều trị này, giải quyết các lợi ích, tác hại và hạn chế tiềm ẩn của chúng khi xét đến nhiều thách thức thực tế phát sinh khi kiểm soát tình trạng tăng phosphat máu ở bệnh nhân CKD.

Hạn chế phosphate trong chế độ ăn uống quản lý tình trạng tăng phosphat máu

Giảm lượng phosphate hấp thụ là một chiến lược được chấp nhận rộng rãi để hỗ trợ kiểm soát tình trạng tăng phosphate huyết. Đây là một phần cơ bản của các khuyến nghị do cả hướng dẫn của KDIGO và KDOQI đưa ra, với lượng phosphate hấp thụ hàng ngày là 800 đến 1000 mg/ngày và lượng protein hấp thụ hàng ngày (là nguồn phosphate chính trong chế độ ăn) là 1,2 g/kg trọng lượng cơ thể.

Tuy nhiên, người ta nên lưu ý một số vấn đề quan trọng khi đề xuất hạn chế phosphate trong chế độ ăn.

Đầu tiên, cần tính đến tính khả dụng sinh học của phosphate, chứ không chỉ riêng hàm lượng phosphate trong thực phẩm. Nhìn chung,

(i) tính khả dụng sinh học của phosphate rất thấp đối với phosphate có nguồn gốc từ thực vật, có thể là do tỷ lệ phosphate:protein thấp hơn và thực tế là phosphate có nguồn gốc thực vật (phytate) được hấp thụ kém hơn (thường <50%) vì con người không biểu hiện enzyme phân hủy phytase ²³ ;
(ii) tính khả dụng sinh học của nó lớn hơn nhiều đối với thực phẩm chế biến; và
(iii) tính khả dụng sinh học của nó có vẻ ở mức trung gian đối với thịt chưa qua chế biến có nguồn gốc từ động vật.

Tác động của nguồn phosphate đã được kiểm tra trong một thử nghiệm chéo ở 9 bệnh nhân CKD (tốc độ lọc cầu thận ước tính trung bình 32 ml/phút) so sánh chế độ ăn chay và chế độ ăn thịt có các chất dinh dưỡng tương đương.

Sau 1 tuần ăn chay, nồng độ phốt pho trong huyết thanh của bệnh nhân thấp hơn, xu hướng giảm bài tiết phốt pho qua nước tiểu trong 24 giờ và nồng độ FGF23 thấp hơn đáng kể so với bệnh nhân ăn chế độ nhiều thịt ^.

Thứ hai, có những nguồn phosphate thường bị bỏ qua, chủ yếu từ thực phẩm chế biến và thuốc. Hầu như tất cả các loại thực phẩm chế biến đều chứa phụ gia phosphate, chẳng hạn như disodium phosphate, monosodium phosphate và potassium triphosphate, để giữ màu sắc và thời hạn sử dụng của chúng.

Phốt pho vô cơ, có trong phụ gia phosphate, không liên kết với protein. Nó dễ dàng phân ly trong lòng ruột và do đó dễ dàng được hấp thụ qua thành ruột hơn. Ở người khỏe mạnh, tỷ lệ hấp thụ phân đoạn của phosphate là khoảng 70%.

Một nghiên cứu so sánh hàm lượng phosphate của các mặt hàng thực phẩm chế biến tương tự có và không có phụ gia cho thấy cả hàm lượng phosphate tổng số và hòa tan đều cao hơn trong các loại thực phẩm có chứa phụ gia phosphate, dẫn đến lượng phosphate hấp thụ cao hơn 70% trên mỗi gam protein.

Một báo cáo gần đây khác ước tính rằng có tới 40% tổng lượng phosphate hấp thụ có thể là do các chất phụ gia chứa phosphate. Vấn đề này dường như thậm chí còn đáng lo ngại hơn ở những cá nhân sống trong cộng đồng thu nhập thấp. Quan trọng là, lượng phosphate vô cơ hấp thụ qua chế độ ăn uống có liên quan đến độ dày lớp nội mạc động mạch cảnh cao hơn.

Hơn nữa, vì hàm lượng phosphate trong thực phẩm chế biến thường bị che giấu nên tổng lượng phosphate hấp thụ thường bị đánh giá thấp. Mối quan tâm bổ sung xuất phát từ khả năng tá dược thuốc có thể góp phần gây quá tải phosphate. Hàm lượng phosphate trong các loại thuốc thường được kê đơn có thể rất cao, ví dụ 111,5 mg cho 40 mg paroxetine, 32,6 mg cho 10 mg lisinopril và 40,1 mg cho 10 mg amlodipine.

Quan trọng nhất là, mặc dù việc giảm phosphate bằng cách hạn chế chế độ ăn uống chặt chẽ thường có hiệu quả ở cả bệnh nhân trước lọc máu và bệnh nhân lọc máu,vẫn chưa chứng minh được tác dụng có lợi đối với kết quả lâm sàng.

Hơn nữa, việc hạn chế protein nghiêm ngặt làm tăng nguy cơ suy dinh dưỡng và cuối cùng là kết quả kém hơn. Một chiến lược thay thế để giảm hàm lượng phosphate trong thực phẩm là cách nấu nướng, vì các quy trình nấu nướng đã được chứng minh là ảnh hưởng đến khả dụng sinh học của phosphate bằng cách phá vỡ cấu trúc thực phẩm và thay đổi độ hòa tan của khoáng chất. Về vấn đề này, luộc thịt thái lát trong nước mềm trong 30 phút đã làm giảm 50% hàm lượng phosphate, mà không làm thay đổi đáng kể hàm lượng protein.

Cuối cùng, các nghiên cứu gần đây đã chứng minh thêm về khó khăn trong việc kiểm soát phosphate huyết thanh bằng cách hạn chế phosphate trong chế độ ăn uống. Ví dụ, trong một nghiên cứu về chế độ ăn chéo ở 11 bệnh nhân CKD (tốc độ lọc cầu thận ước tính 30–45 ml/phút trên 1,73 m2 ⁾ , chế độ ăn ít phosphate (1000 mg/ngày) làm giảm nồng độ phosphate trong huyết thanh so với chế độ ăn nhiều phosphate (2500 mg/ngày), không làm thay đổi nồng độ PTH hoặc FGF23.

Mặt khác, Chang và cộng sự không thể chứng minh bất kỳ tác dụng nào của việc tiêu thụ chế độ ăn có hàm lượng phụ gia phosphate thấp (11 mg/ngày) trong 3 tuần đối với nồng độ phosphate trong huyết thanh và FGF23 ở những bệnh nhân mắc CKD giai đoạn 2 (tốc độ lọc cầu thận ước tính trung bình là 79,0 ± 25,3 ml/phút trên 1,73 m2 ⁾ , mặc dù bài tiết phosphate qua nước tiểu và nồng độ PTH trong huyết thanh giảm đáng kể.

Với suy nghĩ đó, việc hạn chế phosphate trong chế độ ăn ở bệnh nhân CKD đòi hỏi một cách tiếp cận hợp lý hơn là kê đơn bừa bãi về việc giảm lượng protein trong chế độ ăn. Bản chất của phosphate trong chế độ ăn, bao gồm cả các nguồn ẩn, cần được xem xét cẩn thận.

Tư vấn chế độ ăn uống phù hợp và các chương trình giáo dục liên quan đến bệnh nhân trong quá trình chăm sóc của họ là rất quan trọng. Khuyến khích bệnh nhân giảm lượng thịt tiêu thụ và chuyển sang chế độ ăn chay từ ngũ cốc có thể cho phép hấp thụ đủ protein mà không ảnh hưởng xấu đến phosphate huyết thanh. Cuối cùng nhưng không kém phần quan trọng, cần nhấn mạnh rằng việc hạn chế phosphate trong chế độ ăn rất khó chấp nhận và thường không đủ để kiểm soát đầy đủ phosphate huyết thanh.

Do đó, các chiến lược khác như chất kết dính phosphate và loại bỏ phosphate bằng thẩm phân ở bệnh nhân mắc ESRD cần được thảo luận và kê đơn trên cơ sở cá nhân khi được coi là cần thiết.

Phương pháp tiếp cận dược lý

Chất kết dính phosphate

Tất cả các chất kết dính phosphate hiệu quả đều làm giảm sự hấp thụ phosphate trong chế độ ăn uống ở đường tiêu hóa. Cơ chế hoạt động là trao đổi anion phosphate với cation hoạt động (carbonate, acetate, oxyhydroxide và citrate) để tạo thành một hợp chất không hấp thụ được bài tiết qua phân.

Sự tuân thủ không đầy đủ của bệnh nhân là một vấn đề trung tâm liên quan đến việc điều trị bằng chất kết dính phosphate, do gánh nặng thuốc thường cao, kích thước viên thuốc lớn và các tác dụng phụ đường tiêu hóa sau đó. ³⁸ Ngay cả trong điều kiện nghiên cứu có giám sát và thời gian theo dõi ngắn, hơn 3 trong số 4 bệnh nhân được phát hiện tuân thủ không đầy đủ đơn thuốc chất kết dính phosphate. ³⁹

Chất kết dính phosphate chứa nhôm

Chất kết dính phosphat gốc nhôm nằm trong số các chất tạo phức hiệu quả nhất và được dung nạp tốt nhất đối với các tác dụng phụ cấp tính. Ngoài ra, chi phí điều trị thấp. Tuy nhiên, từ những năm 1970 trở đi, ngày càng có nhiều bệnh nhân chạy thận nhân tạo bị ngộ độc nhôm nghiêm trọng, các biểu hiện lâm sàng chính là bệnh não, nhuyễn xương, thiếu máu hồng cầu nhỏ và tử vong sớm. ⁴⁰ Trong phần lớn các trường hợp, nguyên nhân chính được xác định là do nhiễm nhôm trong dịch lọc thận. ⁴¹ May mắn thay, dịch bệnh nghiêm trọng này có thể được giải quyết sau đó bằng cách sử dụng nước siêu tinh khiết phù hợp hơn làm dịch lọc thận. ⁴² Tuy nhiên, ngay cả ở những bệnh nhân CKD không chạy thận nhân tạo, các trường hợp ngộ độc nhôm lẻ tẻ do chất kết dính phosphat chứa nhôm cũng đã được báo cáo. ⁴³ Về mặt này, cần lưu ý rằng citrate được phát hiện có tác dụng tăng cường hấp thu nhôm ở ruột đáng kể, ít nhất là ở những cá nhân có cơ địa dễ bị. ⁴⁴ Trẻ sơ sinh và trẻ em bị bệnh niệu đạo có nguy cơ quá tải nhôm đường uống đặc biệt cao, có thể là do niêm mạc ruột dễ thấm hơn khi còn nhỏ. ⁴⁵

Do đó, hiện nay, việc sử dụng kéo dài chất kết dính phosphat có chứa nhôm ở những bệnh nhân mắc CKD bị ngăn cấm mạnh mẽ, theo các hướng dẫn thực hành lâm sàng gần đây. ²⁰

Canxi cacbonat và canxi axetat

Chất kết dính gốc canxi (canxi cacbonat và canxi axetat) đã trở thành chất kết dính được lựa chọn trong những năm 1980 và 1990. Người ta thấy rằng chúng có hiệu quả và tránh được những biến chứng nghiêm trọng đôi khi được quan sát thấy ở các hợp chất chứa nhôm. 46 , 47

Canxi axetat ít nhất cũng có hiệu quả như canxi cacbonat trong việc hạ phosphat huyết thanh ở những bệnh nhân thẩm phân mạn tính 46 , 48 . Tuy nhiên, các đợt tăng calci huyết đã được chứng minh là xảy ra thường xuyên hơn với canxi axetat. ⁴⁹ Trong bối cảnh tiền thẩm phân, canxi axetat được phát hiện có hiệu quả trong việc giảm phosphat huyết thanh và PTH nguyên vẹn trong khoảng thời gian 12 tuần trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, ⁵⁰ nhưng canxi cacbonat cũng có hiệu quả tương đương. ⁵¹

Một mối quan tâm chính với chất kết dính phosphat chứa canxi là đạt được nhanh chóng sự cân bằng canxi dương do nạp canxi hàng ngày. ²⁰ Trên thực tế, trong 2 thử nghiệm ngẫu nhiên nhỏ ở những bệnh nhân CKD 3b–4, việc bổ sung canxi cacbonat đã tạo ra sự cân bằng canxi dương nhẹ và không ảnh hưởng đến sự cân bằng phosphat, 52 , 53 mặc dù ở 1 trong những bệnh nhân này, nó tạo ra sự giảm khiêm tốn trong bài tiết phosphat qua nước tiểu so với giả dược. ⁵²

Sự phát triển của vôi hóa lạc chỗ ở lớp giữa và lớp nội mạc của mạch máu động mạch đã được công nhận là một yếu tố chính góp phần gây ra tỷ lệ tử vong do tim mạch cao ở bệnh nhân CKD. ⁵⁴ Quá tải canxi có thể làm trầm trọng thêm tình trạng vôi hóa mạch máu bằng cách gây ra sự cân bằng canxi dương và kích hoạt trực tiếp quá trình vôi hóa của các tế bào cơ trơn mạch máu. ¹⁴ Các cơ chế dẫn đến vôi hóa mạch máu bao gồm sự mất cân bằng giữa chất ức chế và chất gây ra sự lắng đọng khoáng chất bất thường trong các mô mềm, sau này bao gồm dư thừa canxi và phosphate, trong số những chất khác. ⁵⁵ Do đó, việc giảm thiểu canxi ngoại sinh thông qua việc giảm tiếp xúc với chất kết dính phosphate gốc canxi ở quần thể CKD được cho là có lợi. ²⁰

Chất kết dính phosphate chứa magiê

Magie cacbonat, có đặc tính dung nạp đường tiêu hóa tương đối tốt, đã được đề xuất là chất kết dính phosphat thay thế hợp lệ cho canxi axetat, cho phép bệnh nhân chạy thận nhân tạo giảm lượng canxi. ⁵⁶ Ngoài ra, có bằng chứng thực nghiệm cho thấy magiê can thiệp vào quá trình hình thành tinh thể hydroxyapatite, một quá trình quan trọng trong quá trình vôi hóa mạch máu. ⁵⁷ Ở chuột, điều trị bằng magiê cacbonat (CaMg) kiểm soát hiệu quả nồng độ phosphat huyết thanh và giảm vôi hóa động mạch chủ. ⁵⁸ Trong bối cảnh lâm sàng, một nghiên cứu thí điểm nhãn mở, có triển vọng đánh giá tiến triển vôi hóa động mạch vành ở 7 bệnh nhân chạy thận nhân tạo tăng phosphat máu được điều trị bằng magiê cacbonat không thấy tiến triển đáng kể nào trong thời gian theo dõi 18 tháng. ⁵⁹ Một thử nghiệm nhãn mở nhỏ khác đã đánh giá tiến triển của vôi hóa mạch máu được chẩn đoán bằng X-quang thường quy ở 72 bệnh nhân chạy thận nhân tạo được phân bổ ngẫu nhiên để dùng CaMg cộng với canxi axetat hoặc canxi axetat đơn thuần làm chất kết dính phosphat trong 12 tháng. Các tác giả đã tìm thấy một sự cải thiện nhỏ nhưng đáng kể về vôi hóa mạch máu ở nhóm được điều trị bằng magiê. ⁶⁰

Hiệu quả và khả năng dung nạp đã được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên giai đoạn 3 so sánh sự kết hợp của canxi axetat và CaMg với sevelamer hydrochloride ở 255 bệnh nhân thẩm phân máu. ⁶¹ Các tác giả báo cáo rằng CaMg không kém sevelamer. Tổng canxi huyết thanh tăng nhẹ ở nhóm CaMg, nhưng điều này không liên quan đến nguy cơ cao hơn về các đợt tăng canxi huyết thực sự. Một sự gia tăng magiê huyết thanh không có triệu chứng, mặc dù đáng kể, cũng xảy ra ở nhóm CaMg. Một thử nghiệm lâm sàng nhỏ khác ở những bệnh nhân thẩm phân phúc mạc cho thấy CaMg kém hiệu quả hơn canxi cacbonat trong việc kiểm soát phosphate huyết thanh và quan trọng hơn là tiêu chảy dường như là một tác dụng phụ giới hạn liều phổ biến hơn với CaMg. ⁶²

Gần đây hơn, một thử nghiệm có đối chứng ngẫu nhiên, được thiết kế để đánh giá tác dụng của magiê oxit và chất hấp phụ carbon đường uống (AST-120) đối với tình trạng vôi hóa mạch máu ở bệnh nhân CKD trước lọc thận, giai đoạn 3 đến 4, đã chỉ ra rằng magiê oxit có khả năng làm chậm quá trình vôi hóa động mạch vành. Đáng chú ý là magiê oxit không có tác dụng đối với nồng độ phosphate trong huyết thanh hoặc bài tiết phân đoạn qua nước tiểu. ⁶³ Hơn nữa, trái ngược với một nghiên cứu nhỏ hơn trước đây ở bệnh nhân CKD trước lọc thận người Trung Quốc báo cáo về tác dụng có thể có của than hoạt tính đường uống đối với việc kiểm soát phosphate và vôi hóa mạch máu, ⁶⁴ Sakaguchi và cộng sự không nhận thấy bất kỳ tác dụng nào của AST-120 đối với các thông số này. ⁶³ Sự khác biệt giữa thành phần hóa học của 2 chế phẩm và giữa các đặc điểm của quần thể nghiên cứu, chẳng hạn như dân tộc, độ tuổi và số lượng bệnh nhân tiểu đường được đưa vào, ít nhất có thể giải thích một phần những phát hiện khác biệt này.

Chất kết dính phosphate không chứa canxi, không chứa magiê và polyme

Sevelamer

Năm 2001, sevelamer hydrochloride được đưa ra thị trường như là chất kết dính trao đổi anion không chứa kim loại, không hấp thụ đầu tiên. Hiện nay, cả sevelamer hydrochloride (HCl) và sevelamer carbonate đều được sử dụng trong thực hành lâm sàng.

Sevelamer là một loại polyme liên kết chéo trao đổi HCl hoặc carbonate thành phosphate trong đường tiêu hóa. Các thành phần HCl và carbonate được hấp thụ từ ruột, và polyme chứa phosphate tạo thành được bài tiết qua phân.

Các nghiên cứu ban đầu đã chứng minh rằng sevelamer có hiệu quả trong việc kiểm soát tình trạng tăng phosphat máu ở những bệnh nhân thẩm phân máu và thẩm phân phúc mạc mà không gây tăng calci máu như đã thấy ở canxi axetat hoặc canxi cacbonat. 65 , 66 , 67 Ở những bệnh nhân thẩm phân phúc mạc, một nghiên cứu chéo nhỏ giữa canxi cacbonat và sevelamer cacbonat đã chứng minh rằng các hợp chất này có hiệu quả như nhau trong việc giảm nồng độ phosphat. Hơn nữa, điều trị bằng sevelamer, nhưng không phải canxi cacbonat, có liên quan đến việc cải thiện chức năng nội mô (endothelin-1, chất ức chế hoạt hóa plasminogen−1), cũng như các dấu hiệu viêm (protein phản ứng C và interleukin-6). ⁶⁸ Các nghiên cứu lâm sàng và thực nghiệm cũng cho thấy rằng sevelamer có thể ngăn ngừa sự tích tụ các sản phẩm cuối của quá trình glycat hóa nâng cao. 69 , 70

Ngoài việc liên kết với phosphate, sevelamer còn liên kết với muối mật, ⁷¹ dẫn đến giảm đáng kể cholesterol toàn phần trong huyết thanh và cholesterol lipoprotein mật độ thấp ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo, ⁷² cũng như giảm glucose huyết tương ở bệnh nhân tiểu đường loại 2. ⁷³ Tuy nhiên, cần lưu ý rằng do khả năng liên kết với muối mật, sevelamer có thể cản trở quá trình hấp thụ chất béo bình thường và quá trình hấp thụ các vitamin tan trong chất béo A, D, E và K. ⁷⁴

Tiến triển của vôi hóa mạch máu ở bệnh nhân CKD dùng chất gắn phosphat gốc canxi so với sevelamer đã được đánh giá trong một số thử nghiệm nhãn mở, dẫn đến kết quả trái ngược nhau. 75 , 76 , 77 , 78 Mặc dù có khả năng hợp lý về mặt sinh học, khi xem xét tất cả các dữ liệu có sẵn, tuyên bố rằng sevelamer có khả năng cải thiện tình trạng vôi hóa mạch vành so với chất gắn gốc canxi vẫn là vấn đề gây tranh cãi theo phân tích tổng hợp Cochrane gần đây. ⁷⁹ Tuy nhiên, các tác giả kết luận rằng sevelamer có thể làm giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân.

Các vấn đề lâm sàng của việc điều trị bằng sevelamer là gánh nặng thuốc tương đối cao, ⁸⁰ tác dụng phụ ở đường tiêu hóa, ⁸¹ và chi phí. ⁸² Vấn đề về chi phí sẽ được giải quyết khi bằng sáng chế của severlamer hết hạn, tùy thuộc vào quy định của từng quốc gia.

Bixalome

Bixalomer là một loại polyme không hấp thụ, có chức năng amin khác hiện chỉ có ở Nhật Bản. Nó có vẻ có khả năng dung nạp đường tiêu hóa tốt hơn sevelamer, vì hợp chất này hấp thụ ít nước hơn và do đó gây ra ít sưng hơn và do đó có độ lưu động cao hơn. ⁸³

Lanthanum Cacbonat

Năm 2004, lanthanum carbonate được đưa ra thị trường như là chất kết dính phosphate không chứa canxi, dạng nhai đầu tiên. Đây là hợp chất liên kết phosphate đầu tiên sử dụng kim loại lanthanum để tạo phức phosphate. Trong đường tiêu hóa, lanthanum carbonate liên kết phosphate để tạo thành hợp chất lanthanum phosphate không hấp thụ được.

Ngoài khả năng liên kết phosphate hiệu quả, hợp chất này còn có lợi thế là ít phải dùng thuốc. Các nghiên cứu giai đoạn IV được tiến hành ở nhiều quốc gia khác nhau đã chứng minh rằng nồng độ phosphate được kiểm soát tốt với lượng thuốc phải dùng hàng ngày ít hơn một nửa so với các chất liên kết phosphate trước đây. 84 , 85 , 86 Lanthanum carbonate cũng được chứng minh là có hiệu quả ở những bệnh nhân CKD giai đoạn 4 đến 5 tăng phosphate máu không phải chạy thận nhân tạo trong một thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược.

Ở những bệnh nhân chạy thận nhân tạo được phân ngẫu nhiên vào nhóm lanthanum hoặc canxi cacbonat, nồng độ phosphate giảm tương tự, trong khi tăng calci máu chỉ giới hạn ở nhóm canxi cacbonat. ⁸⁸

Các tác dụng phụ chính của lanthanum được báo cáo trong một đánh giá có hệ thống bao gồm nôn mửa, tiêu chảy, hạ huyết áp trong quá trình thẩm phân, chuột rút, đau cơ và đau bụng. Các vấn đề khác với lanthanum cacbonat liên quan đến độ hòa tan tương đối thấp của nó ⁹⁰ .

Sự tích tụ lanthanum trong gan và nhiều cơ quan khác đã được báo cáo ở chuột bị urê. Lanthanum cũng tích tụ trong xương của bệnh nhân thẩm phân máu mạn tính, với hàm lượng xương tăng gấp 50 đến 80 lần sau 1 đến 3 năm điều trị bằng lanthanum carbonate.

Tuy nhiên, điều này không liên quan đến hậu quả lâm sàng có thể phát hiện được. Quan trọng nhất là không có sự gia tăng về tỷ lệ các tác dụng phụ liên quan đến bất kỳ chức năng cơ quan nào, đặc biệt là chức năng xương, sau tới 6 năm điều trị cho bệnh nhân thẩm phân máu mạn tính. ⁹²

Sắt Citrate

Trong đường tiêu hóa, ferric citrate liên kết với phosphate để trao đổi với citrate để tạo thành ferric phosphate, không hòa tan và được bài tiết qua phân. Mỗi viên thuốc chứa 210 mg sắt nguyên tố, tương đương với 1 g ferric citrate.

Một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng giai đoạn III đã so sánh tác dụng của ferric citrate với chất kết dính phosphate không chứa sắt (sevelamer hoặc chứa canxi) ở 441 bệnh nhân chạy thận nhân tạo mãn tính. ⁹⁴ Thời gian theo dõi là 52 tuần. Ferric citrate không kém hơn nhóm so sánh trong việc kiểm soát phosphate huyết thanh. Hơn nữa, nó làm tăng ferritin huyết thanh, giảm nhu cầu sử dụng sắt tiêm tĩnh mạch và các chất kích thích erythropoietin, và làm tăng nồng độ hemoglobin. 94 , 95

Sucroferric Oxyhydroxide

Sucroferric oxyhydroxide là chất kết dính phosphate đa nhân, nhai được, gốc sắt. Trong đường tiêu hóa, phosphate liên kết với sucroferric oxyhydroxide để tạo thành một hợp chất không hòa tan. Các thành phần sucrose và tinh bột của viên thuốc được hấp thụ.

Những viên thuốc nhai này có ưu điểm là tan rã nhanh chóng khi tiếp xúc với nước hoặc nước bọt. ⁹⁶ Sucroferric oxyhydroxide đã thể hiện khả năng liên kết phosphate cao trên phạm vi pH sinh lý của đường tiêu hóa và giải phóng sắt tối thiểu trong các nghiên cứu tiền lâm sàng. ⁹⁷

Một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng giai đoạn III lớn đã so sánh sucroferric oxyhydroxide với sevelamer carbonate ở 1029 bệnh nhân thẩm phân máu và thẩm phân phúc mạc trong hơn 12 tuần, với thời gian gia hạn 24 tuần để đảm bảo an toàn và thời gian gia hạn 27 tuần để tìm liều.

Sucroferric oxyhydroxide có hiệu quả tương đương với sevelamer trong việc làm giảm phosphate huyết thanh ở cả bệnh nhân thẩm phân máu và thẩm phân phúc mạc với lượng thuốc viên ít hơn khoảng 75% và tuân thủ tốt hơn sau đó.

Tác dụng phụ chính ở đường tiêu hóa là tiêu chảy nhẹ, thoáng qua, trong khi buồn nôn và táo bón phổ biến hơn ở sevelamer.

Tác dụng làm giảm phosphate của sucroferric oxyhydroxide được duy trì trong hơn 1 năm theo dõi và không thấy tình trạng quá tải sắt. Ở những bệnh nhân thẩm phân máu, sucroferric oxyhydroxide có thể làm tăng các thông số sắt huyết thanh, mặc dù ở mức độ ít hơn nhiều so với những gì quan sát thấy với ferric citrate.

Lựa chọn chất kết dính phosphate

Tác động đến các điểm cuối sinh hóa và trung gian

Một đánh giá gần đây của Cochrane bao gồm 104 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên từ 29 quốc gia khác nhau liên quan đến 13.744 người lớn mắc CKD đã kết luận rằng không có bằng chứng nào về sự kém hơn hoặc vượt trội của chất kết dính phosphat gốc canxi so với chất kết dính phosphat không gốc canxi trong việc kiểm soát tình trạng tăng phosphat máu. Ngoài ra, không có bằng chứng nào cho thấy chất kết dính phosphat không gốc canxi vượt trội hơn trong việc cải thiện nguy cơ gãy xương, ngứa, calciphylaxis hoặc vôi hóa động mạch vành so với chất kết dính gốc canxi. Như dự kiến, nguy cơ tăng calci máu cao hơn đáng kể đối với chất kết dính phosphat gốc canxi. ⁷⁹

Tác động đến tử vong

Trong một phân tích tổng hợp có hệ thống các thử nghiệm ngẫu nhiên bao gồm 4622 bệnh nhân và 936 ca tử vong, tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân giảm 22% ở những bệnh nhân dùng chất kết dính phosphat không chứa canxi (sevelamer hoặc lanthanum) so với những bệnh nhân được chỉ định dùng phác đồ có canxi.

Tỷ lệ tử vong giảm tương tự cũng được quan sát thấy trong các thử nghiệm không ngẫu nhiên hoặc khi những bệnh nhân không chạy thận nhân tạo mắc CKD và những bệnh nhân chạy thận nhân tạo được xem xét riêng biệt.

Đáng chú ý là tỷ lệ tử vong giảm liên quan đến chất kết dính phosphat không chứa canxi dường như không phụ thuộc vào mức độ giảm phosphat huyết thanh, mức độ này không khác nhau tùy theo chỉ định điều trị.

Tổng quan hệ thống Cochrane gần đây hơn đã đề cập ở trên cũng đưa ra kết luận rằng sevelamer, so với chất kết dính gốc canxi, có thể làm giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở người lớn mắc CKD.

Người ta không chắc chắn liệu lanthanum carbonate có làm giảm tỷ lệ tử vong so với chất kết dính gốc canxi hay không, vì dữ liệu còn ít và vì không có dữ liệu so sánh về chất kết dính chứa sắt.

Một đánh giá có hệ thống nhỏ hơn, gần đây hơn về 9 thử nghiệm có đối chứng ngẫu nhiên liên quan đến 2813 bệnh nhân thẩm phân máu người lớn đã so sánh tác dụng của lanthanum carbonate với các chất kết dính phosphate khác (canxi carbonate, canxi acetate và sevelamer). Các tác giả đã chỉ ra rằng tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân thấp hơn đáng kể ở lanthanum carbonate so với liệu pháp tiêu chuẩn. Tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm về tỷ lệ biến cố tim mạch và kiểm soát phosphate huyết thanh là tương đương.

Bảng 1 tóm tắt các đặc tính của chất kết dính phosphate hiện đang được sử dụng.

Bảng 1.

Ưu điểm và nhược điểm chính của chất kết dính phosphate hiện đang sử dụng

Thuốc	Liều dùng thông thường (gánh nặng thuốc)	Thuận lợi	Nhược điểm
Canxi cacbonat	500–1250 mg (3–6 viên)	Giảm gánh nặng thuốc	Quá tải canxi
Canxi axetat	667 mg (6–12 viên nang)	Có hiệu quả như canxi cacbonat	Quá tải canxi Gánh nặng thuốc cao
Magie cacbonat	63 mg (2–6 viên nang)	Khả năng dung nạp GI tốt, gánh nặng thuốc ít hơn	Tăng magiê máu
Sevelamer hydroclorid	800 mg (6–12 viên nang)	↓ Mức LDL-cholesterol, khả năng sống sót tốt hơn trong HD	Gánh nặng thuốc cao, tác dụng phụ đường tiêu hóa, nhiễm toan chuyển hóa
Sevelamer cacbonat	800 mg (6–12 viên nang)	↓ Mức LDL-cholesterol, khả năng sống sót tốt hơn trong HD	Gánh nặng thuốc cao, tác dụng phụ đường tiêu hóa
Bixalome	250 mg (6–14 viên nang)	Dung nạp GI tốt	Gánh nặng thuốc cao
Lantan cacbonat	250–1000 mg (3–6 viên nhai)	Gánh nặng thuốc giảm, dung nạp GI tốt	Độ hòa tan thấp Tích tụ mô, ví dụ như xương
Sắt citrat	210 mg (4–5 viên)	Giảm gánh nặng thuốc, ↓ bổ sung sắt ↓ liều ESA	Tác dụng phụ đường tiêu hóa (nhẹ)
Sucroferric oxyhydroxide	500 mg (2–6 viên nhai)	Giảm gánh nặng thuốc	Tác dụng phụ đường tiêu hóa (nhẹ)

ESA, thuốc kích thích tạo hồng cầu; GI, đường tiêu hóa; HD, thẩm phân máu; LDL, lipoprotein tỷ trọng thấp.

^Một

Dựa trên thông tin trên tờ hướng dẫn sử dụng hoặc trích dẫn các thử nghiệm lâm sàng.

Thuốc nhắm vào các chất vận chuyển phosphate ruột

Sự hấp thụ phosphate ở ruột xảy ra thông qua 2 cơ chế riêng biệt: vận chuyển thụ động qua tế bào theo một gradient nồng độ và vận chuyển xuyên tế bào chủ động phụ thuộc natri thông qua các protein vận chuyển hoặc trao đổi. ¹⁰⁵ Đồng vận chuyển phosphate vô cơ phụ thuộc natri NaPi2b chủ yếu chịu trách nhiệm cho sự hấp thụ phosphate trong ruột. ¹⁰⁶ Ngoài ra, đồng dạng trao đổi ion natri/hydro 3 (NHE3) đóng vai trò trong sự hấp thụ phosphate chủ động thứ cấp.

Người ta cho rằng, trong bệnh CKD, quá trình tạo phức phosphate trong lòng ruột dẫn đến sự điều hòa tăng cường bù trừ quá trình vận chuyển phosphate xuyên biểu mô hoạt động. ¹⁰⁷ Do đó, việc ức chế hoạt động của chất vận chuyển phosphate, đơn lẻ hoặc kết hợp với chất gắn phosphate, từ lâu đã được coi là một phương pháp thay thế hoặc bổ sung khả thi để kiểm soát tình trạng tăng phosphate huyết ở những bệnh nhân mắc bệnh CKD. ¹⁰⁸

Axit Nicotinic và Nicotinamide

Axit nicotinic (niacin), một hợp chất hữu cơ hòa tan trong nước có thể được chuyển hóa thành nicotinamide (còn được gọi là niacinamide), làm giảm sự hấp thụ phosphate đường ruột phụ thuộc natri thông qua việc giảm biểu hiện NaPi2b. 109 , 110

Một số nghiên cứu không kiểm soát và có kiểm soát ở những bệnh nhân CKD không lọc máu và ở những bệnh nhân chạy thận nhân tạo mạn tính cho thấy điều trị bằng niacin hoặc nicotinamide dẫn đến giảm phosphate huyết thanh. 111 , 112 , 113 , 114 Mức độ giảm thường ở mức khiêm tốn và tác dụng phụ thường xuyên, với tỷ lệ bỏ cuộc cao. Các tác dụng phụ bao gồm đỏ bừng, buồn nôn, tiêu chảy, giảm tiểu cầu và tích tụ các chất chuyển hóa có khả năng gây độc.

Một nghiên cứu thực nghiệm gần đây trên chuột bị urê huyết cho thấy nicotinamide bất ngờ làm tăng canxi hóa mô mềm. ¹¹⁶ Theo chúng tôi, nicotinamide là tác nhân đơn lẻ không phù hợp để kiểm soát tình trạng tăng phosphate huyết ở CKD.

Người ta vẫn chưa chứng minh được liệu điều trị bằng nicotinamide liều thấp có còn chỗ đứng nào như liệu pháp bổ sung cho chất gắn phosphate đã được thiết lập ở những bệnh nhân CKD từ trung bình đến nặng hoặc ở những bệnh nhân chạy thận nhân tạo hay không. ¹¹⁵

Tenapanor

Tenapanor là chất ức chế NHE3 làm giảm sự hấp thu natri và phosphate ở ruột. ¹¹⁷

Trong một nghiên cứu giai đoạn II ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, tìm liều đánh giá tác dụng của tenapanor đối với tình trạng tăng phosphat máu ở 162 bệnh nhân đang điều trị thẩm phân máu, loại thuốc này gây ra tình trạng giảm phụ thuộc liều lượng ở mức phosphat huyết thanh trung bình so với ban đầu, dao động từ -0,47 đến -1,98 mg/dl, với mức giảm lớn nhất xảy ra ở nhóm dùng liều tenapanor, với khả năng dung nạp thuốc tốt. Tác dụng phụ phổ biến nhất gây ngừng thuốc là tiêu chảy.

Những phát hiện này gần đây đã được xác nhận trong một thử nghiệm giai đoạn III ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược. Điều trị bằng tenapanor trong 8 tuần làm giảm đáng kể mức phosphat trung bình 1,0–1,2 mg/dl ở những bệnh nhân thẩm phân máu tăng phosphat máu. Các tác dụng phụ chủ yếu giới hạn ở việc làm mềm phân và tăng nhu động ruột. ¹¹⁹

Hình 1 minh họa cơ chế hoạt động của liệu pháp dược lý hạ phosphate.

Loại bỏ phosphate bằng phương pháp thẩm phân bằng liệu pháp thay thế thận

Loại bỏ phosphate bằng phương pháp thẩm phân là khoảng 300 mg/ngày ở những bệnh nhân đang thẩm phân phúc mạc và 800 mg mỗi lần ở những bệnh nhân đang thẩm phân máu theo chế độ ba lần một tuần, tương ứng với khoảng 350 mg/ngày.

Giả sử lượng phosphate đưa vào hằng ngày là 1000 mg/ngày và tỷ lệ hấp thụ ròng qua ruột là 60% đến 70%, người ta dễ dàng nhận thấy rằng lượng phosphate được hấp thụ trong một tuần sẽ dao động từ 4200 mg đến 4900 mg, cao hơn nhiều so với tổng lượng được loại bỏ hàng tuần bằng phương pháp thẩm phân: khoảng 2400 mg khi thẩm phân máu và 2100 mg khi thẩm phân phúc mạc. Do đó, thẩm phân máu thông thường hoặc thẩm phân phúc mạc đơn thuần không cho phép đạt được sự cân bằng phosphate trung tính.

Có thể sử dụng các chiến lược thay thế thận thay thế để cải thiện kiểm soát phosphate. Các thử nghiệm hàng ngày và ban đêm của Mạng lưới thẩm phân máu thường xuyên đã chứng minh rằng thẩm phân máu chuyên sâu hơn có khả năng đạt được sự gia tăng trong việc loại bỏ phosphate bằng thẩm phân.

Vào cuối nghiên cứu, việc chỉ định thẩm phân máu hàng ngày (trong 1,5-2,75 giờ, 6 lần/tuần) hoặc thẩm phân máu ban đêm (trong 6-8 giờ, 6 lần/tuần) đã dẫn đến giảm đáng kể lượng phốt pho huyết thanh trung bình lần lượt là 0,46 và 1,24 mg/dl so với thẩm phân máu thông thường.

Hơn nữa, 42% bệnh nhân thẩm phân máu ban đêm cần bổ sung phosphate vào dịch thẩm phân để ngăn ngừa tình trạng hạ phosphate máu. Hơn nữa, cả hai phương thức đều cho phép giảm đáng kể đơn thuốc gắn phosphate. Do đó, việc tăng tần suất hoặc thời gian thẩm phân máu có thể giúp loại bỏ phosphate hiệu quả hơn.

Sự đóng góp có thể có của việc loại bỏ chất tan đối lưu lớn hơn do lọc máu cũng đã được kiểm tra. Không có tác dụng có lợi nào của lọc máu so với thẩm phân máu thông lượng cao đối với việc kiểm soát các thông số chuyển hóa khoáng chất, bao gồm cả mức phosphate, đã được chứng minh. 123 , 124

Bảo tồn chức năng thận còn lại

Cuối cùng, cần phải nhấn mạnh rằng chức năng thận cần được bảo tồn trong suốt mọi giai đoạn của CKD, bao gồm cả CKD 5D. Trong ESRD, bài tiết phosphate qua nước tiểu phụ thuộc nhiều hơn vào tốc độ lọc cầu thận hơn là chức năng ống thận. Hơn nữa, PTH có thể tác động lên thận ngay cả khi tốc độ lọc cầu thận thấp tới 3 ml/phút. ¹²⁵ Thật vậy, bệnh nhân thẩm phân máu và thẩm phân phúc mạc có chức năng thận còn lại có khả năng kiểm soát nồng độ phosphate huyết thanh tốt hơn so với những bệnh nhân tương tự. 126 , 127

Chỉ riêng phosphate huyết thanh có quan trọng không?

Thoạt nhìn, câu trả lời có vẻ khá rõ ràng: phosphate rất quan trọng. Rõ ràng, nồng độ phosphate huyết thanh cực cao cũng như cực thấp đều nguy hiểm về lâu dài.

Tuy nhiên, câu trả lời dễ dàng này cho câu hỏi này cần phải được xem xét kỹ lưỡng hơn vì sự phức tạp của việc điều chỉnh quá trình chuyển hóa phosphate và sự rối loạn của nó trong CKD. Một số yếu tố điều chỉnh cần được tính đến khi phân tích mức phosphate huyết thanh và trước khi quyết định hành động. ²⁰ Trước hết, phosphate huyết thanh biểu hiện nhịp sinh học rõ rệt, với đỉnh điểm vào khoảng 3:00 sáng và đáy vào khoảng 11:00 sáng, một phần bị ảnh hưởng bởi thời gian và loại phosphate hấp thụ, và một phần trên con đường nội bào Nampt/NAD+.

Do đó, thời điểm lấy mẫu máu rất quan trọng. Thứ hai, đối với bệnh nhân chạy thận nhân tạo, vì phosphate được loại bỏ bằng liệu pháp thay thế thận, nên khoảng cách lấy mẫu máu so với lần chạy thận cuối cùng cũng quan trọng. 128 , 129 Thứ ba, sự thay đổi nội cá thể của phosphate huyết thanh, cũng như hầu hết các thông số chuyển hóa khoáng chất khác, lớn hơn ở những bệnh nhân ESRD so với những người khỏe mạnh.

Người ta ước tính rằng cần ít nhất 8 mẫu máu để ước tính điểm đặt thực sự cho phosphate huyết thanh ở những bệnh nhân như vậy. ¹³⁰ Do đó, các khuyến nghị về phương pháp điều trị hạ phosphate và thay đổi phương pháp điều trị nên dựa trên các phép đo và xu hướng nối tiếp thay vì dựa trên một ước tính duy nhất.

Nồng độ phosphat huyết thanh không phải là dấu hiệu nhạy cảm về tình trạng tải phosphat của cơ thể. Phosphat huyết thanh không tăng cao hơn mức bình thường cho đến khi tốc độ lọc cầu thận giảm xuống dưới 30 ml/phút trên 1,73 m2 ^. Bài tiết toàn bộ phosphat qua nước tiểu cũng không phải là chỉ báo đáng tin cậy về tình trạng quá tải phosphat.

Ngược lại, bài tiết phosphat theo phân số cung cấp thông tin về khả năng thích nghi của cơ thể với nhu cầu bài tiết lượng phosphat ngày càng tăng trên mỗi nephron chức năng còn lại. Do đó, so với những người khỏe mạnh đang nhịn ăn, những bệnh nhân mắc CKD đang nhịn ăn có nồng độ FGF23 và bài tiết phosphat theo phân số cao hơn đáng kể, mặc dù không có sự khác biệt về nồng độ phosphat huyết thanh.

Điều thú vị là trong giai đoạn 4 giờ sau bữa ăn tiếp theo, bài tiết phosphat qua nước tiểu tăng lên mặc dù nồng độ phosphat huyết thanh và FGF23 không đổi, nhưng PTH huyết thanh lại tăng. Một thử nghiệm ngẫu nhiên ngắn hạn phân tích tác dụng của sevelamer và canxi axetat lên các thông số chuyển hóa khoáng chất ở 40 bệnh nhân mắc CKD giai đoạn 3 đến 4 cho thấy sự suy giảm tiến triển ở cả bài tiết phosphate toàn phần và một phần, nhưng không thay đổi phosphate huyết thanh sau 6 tuần điều trị bằng chất kết dính phosphate. ¹³² Lưu ý, bài tiết phosphate một phần có thể được đánh giá chính xác trong các mẫu nước tiểu tại chỗ.

Cuối cùng, vì FGF23 huyết thanh tăng sớm trong quá trình CKD như một phản ứng thích nghi để ngăn ngừa quá tải phosphate, nên giả thuyết được đưa ra là nó có thể là một dấu hiệu thay thế có giá trị cho các biến động phosphate huyết thanh dài hạn, giống như HbA1C đối với glucose huyết thanh và có thể cung cấp hướng dẫn cho các can thiệp lâm sàng. Giả thuyết này đã phải từ bỏ với những tiến bộ tiếp theo trong sự hiểu biết của chúng ta về nhiều cơ chế khác ngoài phosphate đóng vai trò trong việc điều hòa tiết FGF23, chẳng hạn như canxi, PTH, vitamin D và sắt, cũng như tình trạng viêm. 133 , 134 Phù hợp với kiến thức này, chất kết dính phosphate gốc canxi và không chứa canxi có tác dụng khác nhau đối với quá trình tiết FGF23 mặc dù có tác dụng hạ phosphate tương đương nhau. 132 , 135 , 136

Điều trị và phòng ngừa bệnh loãng xương do thận

Do 85% lượng phosphate trong cơ thể con người nằm ở xương và răng, trái ngược với lượng chỉ có trong dịch ngoại bào và mô mềm, nên sức khỏe của xương có tầm quan trọng tối cao trong cân bằng phosphate. ¹³⁷ Rối loạn về hình thái và chức năng xương, được gọi là loạn dưỡng xương do thận, là một phát hiện gần như phổ biến ở những bệnh nhân mắc CKD.

Bệnh này đã xuất hiện ngay từ giai đoạn đầu của bệnh. Theo quan điểm mô học, loạn dưỡng xương do thận bao gồm tình trạng luân chuyển cao (viêm xương xơ hóa và loạn dưỡng xương do thận hỗn hợp) ở giai đoạn CKD sau và bệnh xương luân chuyển thấp (bệnh lý xương bất động) ở giai đoạn CKD sớm và sau.

Cả hai loại đều có thể góp phần gây tăng phosphate huyết, bằng cách tăng tiêu xương và giải phóng phosphate, hoặc bằng cách giảm hình thành xương và hấp thu phosphate.

Biện pháp chính để làm giảm bệnh xương chuyển hóa cao bao gồm điều trị cường cận giáp thứ phát. Các loại thuốc hiện có cho mục đích này khác nhau về tác dụng của chúng đối với phosphate huyết thanh.

Các dẫn xuất vitamin D hoạt động làm tăng hấp thu phosphate ở ruột và do đó, làm tăng nồng độ phosphate trong huyết thanh. Chúng cũng làm tăng nồng độ FGF23 trong huyết thanh. Mặt khác, calcimimetic làm giảm cả PTH và phosphate trong huyết thanh, 139 , 140 một tác dụng có tác dụng như nhau bởi các tác nhân dùng đường uống và tiêm tĩnh mạch.

Vì canxi là chất điều hòa chính của quá trình tiết PTH, nên không có gì ngạc nhiên khi các chất gắn phosphate chứa canxi cũng làm giảm PTH trong huyết thanh và liều quá cao có thể gây ra suy tuyến cận giáp và bệnh lý xương bất động.

Một cải thiện tiềm năng trong việc kiểm soát tình trạng tăng phosphat máu bằng cách điều trị bệnh xương có tốc độ luân chuyển thấp cho đến nay vẫn chưa nhận được nhiều sự chú ý. Ở những bệnh nhân thẩm phân máu mạn tính hoặc thẩm phân phúc mạc, PTH huyết thanh thấp có thể được nâng lên bằng cách hạ thấp nồng độ canxi trong dịch thẩm phân, và điều này đã được chứng minh là không làm thay đổi phosphat huyết thanh.

Một lời giải thích hợp lý là việc cải thiện quá trình tái tạo xương tạo điều kiện cho xương hấp thụ phosphat thông qua quá trình hình thành và khoáng hóa xương được cải thiện; tuy nhiên, đồng thời, sự gia tăng PTH huyết thanh lại thúc đẩy tình trạng tăng phosphat máu khi thận không hoạt động, cuối cùng dẫn đến thay đổi ròng bằng không trong phosphat huyết thanh.

Cuối cùng, một vấn đề khác có thể đáng được nghiên cứu là vai trò của quá trình luân chuyển xương trong việc loại bỏ khối lượng phosphat trong quá trình thẩm phân, tương tự như vai trò đã được báo cáo của nó trong cân bằng khối lượng canxi thẩm phân.

Tham khảo thêm

Phosphate Control In Chronic Kidney Disease

Kết luận

Việc quản lý tình trạng tăng phosphat máu ở bệnh nhân CKD vẫn là một thách thức lớn đối với cả bác sĩ chuyên khoa thận và bệnh nhân. Do sự phức tạp của việc điều chỉnh quá trình chuyển hóa phosphat và các rối loạn của nó ở bệnh nhân CKD, việc hiểu rõ cơ chế sinh bệnh của tình trạng tăng phosphat máu là vô cùng quan trọng.

Chỉ có như vậy mới có thể đưa ra lựa chọn tối ưu giữa các phương thức điều trị khác nhau hiện có và có thể là các phương án mới đang được phát triển. Không chỉ là thủ phạm duy nhất, lượng và loại phosphat trong chế độ ăn uống cũng cần được chú ý thận trọng, đặc biệt chú ý đến các nguồn phosphat tiềm ẩn.

Vẫn còn thiếu nhận thức và thông tin rộng rãi về hàm lượng phosphat cao trong nhiều loại thực phẩm và đồ uống công nghiệp. Không dung nạp đường tiêu hóa là do hầu hết các chất gắn phosphat gây ra. Tình trạng này thường dẫn đến tình trạng tuân thủ kém. Một chất gắn phosphat không được sử dụng sẽ vô dụng ngay cả khi khả năng gắn của nó rất tốt. Không nên bỏ qua điều này. Ở những bệnh nhân ESRD đang được lọc máu, cần phải nỗ lực hết sức để bảo tồn chức năng thận còn lại, vì nó góp phần vào việc thanh thải các chất tan urê, bao gồm phosphat, và cần kiểm tra mức độ loại bỏ phosphat đầy đủ, cùng với chức năng thận còn lại khi không thể kiểm soát đúng tình trạng tăng phosphat máu. Điều quan trọng là, các yếu tố và rối loạn khác nhau thường xuất hiện đồng thời ở cùng một bệnh nhân, nhưng khác nhau ở mỗi bệnh nhân.

Cần phải tính đến tất cả các yếu tố có thể nhận biết được khi lựa chọn chiến lược tốt nhất có thể để kiểm soát tình trạng tăng phosphat máu, bao gồm hiệu quả, độ an toàn, chi phí, gánh nặng thuốc men và sự can thiệp vào các hoạt động hàng ngày của từng bệnh nhân.

Chỉ nên điều trị tình trạng tăng phosphat máu nếu tình trạng này dai dẳng và/hoặc tiến triển. Cần phải tính đến các tình trạng lâm sàng, chẳng hạn như rối loạn chức năng cơ quan tạm thời, tình trạng dinh dưỡng và chức năng thận còn lại để xác định phương pháp điều trị tốt nhất .

Các đánh giá có hệ thống về dữ liệu hiện có cho thấy lợi ích tiềm tàng của chất gắn phosphat không chứa canxi so với chất gắn gốc canxi đối với khả năng sống sót nói chung. Vẫn còn một khoảng cách trong kiến thức liên quan đến

(i) thời điểm và chiến lược tối ưu để tránh quá tải phosphate trong quá trình CKD,

(ii) cách tiếp cận tốt nhất để theo dõi hiệu quả điều trị và

(iii) tác động của việc tái tạo xương đối với việc loại bỏ phosphate trong quá trình thẩm phân.

Cuối cùng, vẫn cần phải chứng minh một cách thuyết phục bằng các thử nghiệm ngẫu nhiên có triển vọng mức độ kiểm soát phosphate nào là cần thiết để đạt được kết quả lâm sàng tối ưu ở những bệnh nhân mắc CKD.

Chiến lược kiểm soát phosphat huyết thanh từ ở bệnh nhân Bệnh thận mạn tính (CKD) — Các phương pháp điều trị để kiểm soát phosphate huyết thanh ở những bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính.Nguồn trích dẫn trại đây

Mọi người cũng tìm kiếm

Thuốc Đạm thận Ketosteril, thuốc Sevelamer Carbonate Tablets 800mg chất kết dính phosphate mua ở đâu giá bao nhiêu