Sự hấp thụ

Adefovir dipivoxil là một tiền chất diester của thành phần hoạt động adefovir. Dựa trên so sánh nghiên cứu chéo, khả dụng sinh học đường uống xấp xỉ của adefovir từ thuốc HEPSERA là 59%.

Sau khi uống liều đơn 10 mg HEPSERA cho bệnh nhân viêm gan B mạn tính (N=14), nồng độ đỉnh adefovir trong huyết tương (C max ) là 18,4 ± 6,26 ng/mL (trung bình ± SD) và đạt được trong khoảng từ 0,58 đến 4,00 giờ (trung vị = 1,75 giờ) sau khi uống thuốc.

Diện tích dưới đường cong nồng độ adefovir trong huyết tương-thời gian (AUC 0–∞ ) là 220 ± 70,0 ng∙h/mL. Nồng độ adefovir trong huyết tương giảm theo hàm mũ kép với thời gian bán thải cuối cùng là 7,48 ± 1,65 giờ.

Dược động học của adefovir ở những đối tượng có chức năng thận bình thường không bị ảnh hưởng bởi liều dùng một lần mỗi ngày là 10 mg HEPSERA trong bảy ngày. Tác động của việc dùng liều dùng một lần mỗi ngày là 10 mg HEPSERA trong thời gian dài đối với dược động học của adefovir vẫn chưa được đánh giá.

Tác động của thực phẩm lên sự hấp thụ qua đường uống

Tiếp xúc với adefovir không bị ảnh hưởng khi dùng liều đơn 10 mg HEPSERA cùng với thức ăn (bữa ăn nhiều chất béo khoảng 1000 kcal). Thuốc HEPSERA có thể được dùng mà không cần quan tâm đến thức ăn.

Phân bố

Sự liên kết in vitro của adefovir với protein huyết tương hoặc huyết thanh người nhỏ hơn hoặc bằng 4% trong phạm vi nồng độ adefovir từ 0,1 đến 25 µg/mL. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định sau khi tiêm tĩnh mạch 1,0 hoặc 3,0 mg/kg/ngày lần lượt là 392 ± 75 và 352 ± 9 mL/kg.

Chuyển hóa và thải trừ

Sau khi uống, adefovir dipivoxil nhanh chóng chuyển thành adefovir. 45% liều dùng được phục hồi dưới dạng adefovir trong nước tiểu trong vòng 24 giờ ở trạng thái ổn định sau khi uống liều 10 mg HEPSERA. Adefovir được bài tiết qua thận thông qua sự kết hợp của quá trình lọc cầu thận và bài tiết ống thận hoạt động.

Dân số đặc biệt

Khoảng thời gian thẩm phân máu kéo dài bốn giờ đã loại bỏ khoảng 35% liều adefovir. Tác dụng của thẩm phân phúc mạc đối với việc loại bỏ adefovir chưa được đánh giá.

Dược động học của adefovir chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân vị thành niên bị suy thận.

Suy gan

Dược động học của adefovir sau khi dùng liều đơn 10 mg HEPSERA đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân viêm gan B không mạn tính có suy gan. Không có thay đổi đáng kể nào về dược động học của adefovir ở những bệnh nhân suy gan vừa và nặng so với những bệnh nhân không bị suy gan.

Không cần thay đổi liều HEPSERA ở những bệnh nhân suy gan.

Tham khảo thêm tại dây.

5.1. Viêm gan trầm trọng hơn sau khi ngừng điều trị

• Đợt cấp tính nghiêm trọng của viêm gan đã được báo cáo ở những bệnh nhân đã ngừng liệu pháp chống viêm gan B, bao gồm liệu pháp HEPSERA. Chức năng gan nên được theo dõi theo các khoảng thời gian lặp lại với cả theo dõi lâm sàng và xét nghiệm trong ít nhất vài tháng ở những bệnh nhân đã ngừng thuốc HEPSERA. Nếu phù hợp, có thể cần tiếp tục liệu pháp chống viêm gan B.
• Trong các thử nghiệm lâm sàng về thuốc HEPSERA, các đợt cấp của viêm gan (ALT tăng gấp 10 lần giới hạn trên của mức bình thường hoặc cao hơn) xảy ra ở 25% bệnh nhân sau khi ngừng dùng thuốc HEPSERA.
• Các biến cố này đã được xác định trong các nghiên cứu GS-98-437 và GS-98-438 (N=492). Hầu hết các biến cố này xảy ra trong vòng 12 tuần sau khi ngừng thuốc. Các đợt cấp này thường xảy ra khi không có chuyển đổi huyết thanh HBeAg và biểu hiện dưới dạng tăng ALT huyết thanh ngoài sự tái xuất hiện của quá trình sao chép virus.
• Trong các nghiên cứu HBeAg dương tính và HBeAg âm tính ở những bệnh nhân có chức năng gan được bù, các đợt cấp thường không đi kèm với tình trạng mất bù gan. Tuy nhiên, những bệnh nhân mắc bệnh gan tiến triển hoặc xơ gan có thể có nguy cơ mất bù gan cao hơn.
• Mặc dù hầu hết các biến cố có vẻ tự giới hạn hoặc được giải quyết khi bắt đầu lại quá trình điều trị, các đợt cấp viêm gan nghiêm trọng, bao gồm cả tử vong, đã được báo cáo. Do đó, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ sau khi ngừng điều trị.

• Độc tính trên thận đặc trưng bởi sự khởi phát chậm của tình trạng tăng creatinin huyết thanh và giảm phốt pho huyết thanh từ từ, trước đây đã được chứng minh là độc tính hạn chế điều trị của liệu pháp adefovir dipivoxil ở liều cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân nhiễm HIV (60 và 120 mg mỗi ngày) và ở những bệnh nhân viêm gan B mạn tính (30 mg mỗi ngày).
• Sử dụng thuốc HEPSERA kéo dài (10 mg một lần mỗi ngày) có thể dẫn đến độc tính trên thận chậm. Nguy cơ độc tính trên thận nói chung ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường là thấp. Tuy nhiên, điều này đặc biệt quan trọng ở những bệnh nhân có nguy cơ hoặc đang mắc chứng rối loạn chức năng thận tiềm ẩn và những bệnh nhân đang dùng đồng thời các thuốc gây độc cho thận như cyclosporin, tacrolimus, aminoglycoside, vancomycin và thuốc chống viêm không steroid. Nên tính độ thanh thải creatinin ở tất cả bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị bằng thuốc HEPSERA.
• Điều quan trọng là phải theo dõi chức năng thận cho tất cả bệnh nhân trong quá trình điều trị bằng thuốc HEPSERA, đặc biệt là đối với những bệnh nhân có nguy cơ suy thận từ trước hoặc các nguy cơ khác. Bệnh nhân bị suy thận khi bắt đầu điều trị hoặc trong quá trình điều trị có thể cần phải điều chỉnh liều. Cần đánh giá cẩn thận các rủi ro và lợi ích của việc điều trị bằng thuốcHEPSERA trước khi ngừng thuốc HEPSERA ở bệnh nhân bị độc tính trên thận do điều trị.

5.3. Kháng HIV

Trước khi bắt đầu liệu pháp HEPSERA, xét nghiệm kháng thể HIV nên được cung cấp cho tất cả bệnh nhân. Điều trị bằng liệu pháp chống viêm gan B, chẳng hạn như HEPSERA, có hoạt tính chống lại HIV ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính bị nhiễm HIV không được phát hiện hoặc không được điều trị có thể dẫn đến tình trạng kháng HIV.

Thuốc HEPSERA chưa được chứng minh là có thể ức chế HIV RNA ở bệnh nhân; tuy nhiên, có rất ít dữ liệu về việc sử dụng thuốc HEPSERA để điều trị cho bệnh nhân bị viêm gan B mạn tính đồng nhiễm với HIV.

5.4. Nhiễm toan lactic/gan to nặng kèm theo nhiễm mỡ

• Nhiễm toan lactic và gan to nặng kèm theo tình trạng nhiễm mỡ, bao gồm cả các trường hợp tử vong, đã được báo cáo khi sử dụng các chất tương tự nucleoside đơn lẻ hoặc kết hợp với thuốc kháng virus.
• Phần lớn các trường hợp này là ở phụ nữ. Béo phì và tiếp xúc với nucleoside kéo dài có thể là các yếu tố nguy cơ. Cần đặc biệt thận trọng khi dùng thuốc tương tự nucleoside cho bất kỳ bệnh nhân nào có các yếu tố nguy cơ mắc bệnh gan đã biết; tuy nhiên, cũng có báo cáo về các trường hợp ở những bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ nào đã biết.
• Nên ngừng điều trị bằng thuốc HEPSERA ở bất kỳ bệnh nhân nào có các phát hiện lâm sàng hoặc xét nghiệm gợi ý nhiễm toan lactic hoặc độc tính gan rõ rệt (có thể bao gồm gan to và gan nhiễm mỡ ngay cả khi không có sự gia tăng transaminase đáng kể).

5.5. Dùng đồng thời với các sản phẩm khác

Không nên sử dụng thuốc HEPSERA đồng thời với các sản phẩm có chứa tenofovir disoproxil fumarate hoặc tenofovir alafenamide.

5.6. Kháng thuốc lâm sàng

Kháng thuốc adefovir dipivoxil có thể dẫn đến tình trạng tăng tải lượng vi-rút trở lại, có thể làm trầm trọng thêm bệnh viêm gan B và trong trường hợp chức năng gan suy giảm, có thể dẫn đến mất bù gan và có thể tử vong.

Để giảm nguy cơ kháng thuốc ở những bệnh nhân bị HBV kháng lamivudine, adefovir dipivoxil nên được sử dụng phối hợp với lamivudine chứ không phải là liệu pháp đơn trị adefovir dipivoxil.

Để giảm nguy cơ kháng thuốc ở tất cả bệnh nhân dùng đơn trị liệu adefovir dipivoxil, cần cân nhắc thay đổi phương pháp điều trị nếu HBV DNA trong huyết thanh vẫn trên 1000 bản sao/mL khi tiếp tục điều trị.

Dữ liệu dài hạn (144 tuần) từ Nghiên cứu 438 (N=124) cho thấy những bệnh nhân có nồng độ HBV DNA lớn hơn 1000 bản sao/mL vào Tuần 48 điều trị bằng thuốc HEPSERA có nguy cơ phát triển tình trạng kháng thuốc cao hơn những bệnh nhân có nồng độ HBV DNA trong huyết thanh dưới 1000 bản sao/mL vào Tuần 48 điều trị.

Tham khảo thêm tại đây.

Bệnh nhân trước và sau khi ghép gan

• Các phản ứng có hại bổ sung được quan sát thấy từ một nghiên cứu nhãn mở (Nghiên cứu 435) ở những bệnh nhân trước và sau khi ghép gan bị viêm gan B mạn tính và viêm gan B kháng lamivudine được dùng thuốc HEPSERA một lần mỗi ngày trong tối đa 203 tuần bao gồm: chức năng thận bất thường, suy thận, nôn mửa, phát ban và ngứa.
• Những thay đổi về chức năng thận xảy ra ở những bệnh nhân trước và sau khi ghép gan có các yếu tố nguy cơ gây suy thận, bao gồm sử dụng đồng thời cyclosporine và tacrolimus, suy thận khi bắt đầu, tăng huyết áp, tiểu đường và ghép trong quá trình nghiên cứu. Do đó, vai trò góp phần của thuốc HEPSERA vào những thay đổi này về chức năng thận rất khó đánh giá.
• Tăng creatinine huyết thanh lớn hơn hoặc bằng 0,3 mg/dL so với giá trị ban đầu được quan sát thấy ở 37% và 53% bệnh nhân trước ghép gan vào Tuần 48 và Tuần 96 theo ước tính của Kaplan-Meier. Tăng creatinine huyết thanh lớn hơn hoặc bằng 0,3 mg/dL so với giá trị ban đầu được quan sát thấy ở 32% và 51% bệnh nhân sau ghép gan vào Tuần 48 và Tuần 96 theo ước tính của Kaplan-Meier.
• Giá trị phốt pho huyết thanh dưới 2 mg/dL được quan sát thấy ở 3/226 (1,3%) bệnh nhân trước ghép gan và ở 6/241 (2,5%) bệnh nhân sau ghép gan vào lần khám nghiên cứu cuối cùng. Bốn phần trăm (19 trong số 467) bệnh nhân đã ngừng điều trị bằng thuốc HEPSERA do các tác dụng phụ trên thận.

Tóm tắt rủi ro

Người ta không biết liệu adefovir có hiện diện trong sữa mẹ, ảnh hưởng đến việc sản xuất sữa mẹ hay có ảnh hưởng đến trẻ bú mẹ hay không.

Cần cân nhắc lợi ích về sức khỏe và phát triển của việc cho con bú cùng với nhu cầu lâm sàng của người mẹ đối với thuốc HEPSERA và bất kỳ tác dụng phụ tiềm ẩn nào đối với trẻ bú mẹ do thuốc HEPSERA hoặc do tình trạng bệnh lý tiềm ẩn của người mẹ.

Bệnh nhân nhi từ 12 đến dưới 18 tuổi

• Tính an toàn, hiệu quả và dược động học của thuốc HEPSERA ở bệnh nhân nhi (từ 12 đến dưới 18 tuổi) đã được đánh giá trong một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược (GS-US-103-518, Nghiên cứu 518) trên 83 bệnh nhân nhi mắc bệnh viêm gan B mạn tính và bệnh gan còn bù.
• Tỷ lệ bệnh nhân được điều trị bằng thuốc HEPSERA đạt được điểm cuối hiệu quả chính là HBV DNA huyết thanh dưới 1.000 bản sao/mL và mức ALT bình thường vào cuối tuần điều trị mù 48 lớn hơn đáng kể (23%) khi so sánh với bệnh nhân được điều trị bằng giả dược (0%).

Bệnh nhân nhi từ 2 đến dưới 12 tuổi

• Bệnh nhân từ 2 đến dưới 12 tuổi cũng được đánh giá trong Nghiên cứu 518. Hiệu quả của adefovir dipivoxil không khác biệt đáng kể so với giả dược ở bệnh nhân dưới 12 tuổi.
• Không khuyến cáo sử dụng thuốc HEPSERA cho trẻ em dưới 12 tuổi.